后K药时代的破局者，PD-(L)1双抗重塑免疫治疗

周豫S1190523060002证券分析师：分析师登记编号： 戎晓婕S1190525070001证券分析师：分析师登记编号： 摘要 我们为什么关注PD-(L)1双抗？◼PD-(L)1市场空间广阔，专利悬崖严峻。2024年全球PD-(L)1销售收入超500亿美元，预计2028年达900亿美元。核心 药物专利将于2028年到期。双抗作为迭代方案，可弥补部分MNC的专利悬崖，或作为IO潜在新进者的敲门砖。 ◼PD-(L)1存在疗效瓶颈，双抗实现更优临床获益。PD-(L)1单药ORR仅10-20%、冷肿瘤几乎无响应、PD-L1低表达人群获益有限、IO耐药人群缺乏有效治疗方案，针对这些未满足临床需求，PD-(L)1双抗已展现出优异疗效。◼MNC具有强烈的BD合作需求。管线补缺（MNC在PD-(L)1双抗布局滞后，IO主导者和潜在新进者均需通过BD占据先机）；技术协同（双抗与化疗、ADC、TCE联用提升疗效）；市场卡位（抢占肺癌等大适应症）。 我们的结论是什么？◼VEGF双抗完成POC，BD交易密集，第一梯队已确立，第二梯队值得关注。康方生物AK112在多项一线肺癌III期 头对头击败PD-1，13项III期临床同步推进，BioNtech/BMS/普米斯、辉瑞/三生制药通过BD合作，均已进入注册临床阶段；第二梯队的PD-(L)1/VEGF双抗处于II期临床，25H2有望一线肺癌早期数据读出。◼IL2双抗优势在于IO耐药人群和冷肿瘤。信达生物全球首创PD-1/IL2α双抗IBI363在后线结直肠癌、IO耐药肺癌和黑 瘤中具有良好临床效果，其中IO耐药肺鳞癌中mPFS为9.3个月（SOC＜4个月）。◼TIGIT双抗在胆管癌、宫颈癌等展现疗效优势，AZ推进Rilve五大癌种一线治疗及联合ADC的III期，泽璟制药 ZG005差异化布局宫颈癌、小肺等。◼4-1BB双抗两款产品进入注册临床，维立志博LBL-024布局神经内分泌瘤等，Genmab的GEN1046布局IO耐药肺癌。 ◼三抗有望通过多靶点协同增效，处于早期探索阶段。 摘要 投资建议◼临床数据决定BD价值。VEGF双抗单药1LPD-L1阳肺癌是关键，MNC选择产品的重 要标准之一是一线治疗PD-L1+（TPS≥1%）NSCLC的疗效（ORR≥50%为基准）及安全性；IL2/TIGIT/4-1BB双抗、三抗随着临床推进，获得更多POC数据，BD概率也将进一步提升，关注25H2-26H1数据催化的公司。 ◼临床策略与出海路径决定市场天花板。双抗长期价值需考虑大适应症的全球临床推进速度、与化疗/ADC/TCE联合治疗的协同效益，关注海外临床进度领先者，以及积极探索联合用药的企业。 ◼建议关注：康方生物、三生制药、君实生物、信达生物、宜明昂科等。 ◼风险提示：创新药研发不及预期；医药行业政策变化风险；宏观环境风险。 目录 ◼PD-(L)1双抗是突破专利悬崖与疗效瓶颈的关键路径 ◼PD-(L)1双抗重点探索方向与策略 ◼PD-(L)1双抗临床数据比较（非头对头） ◼PD-(L)1双抗催化剂 ◼风险提示 目录 ◼PD-(L)1双抗是突破专利悬崖与疗效瓶颈的关键路径 ◼PD-(L)1双抗重点探索方向与策略 ◼PD-(L)1双抗临床数据比较（非头对头） ◼PD-(L)1双抗催化剂 ◼风险提示 以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫药物深刻改变了癌症治疗格局 ◼免疫逃逸在肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用，其核心机制为肿瘤细胞高表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞活化，导致癌症免疫逃逸。 ◼PD-(L)1抑制剂主要通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除T细胞的抑制状态，重新激活T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。 ◼PD-(L)1抑制剂治疗具有：1）广谱抗肿瘤活性：国内外已有20多款PD-(L)1抑制剂上市，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等30余类肿瘤类型；2）持久的抗肿瘤活性：多个瘤种中具有显著的OS获益，免疫联合化疗一线治疗NSCLC的OS获益较化疗显著提升。 PD-(L)1全球市场规模900亿美金，面临严峻专利悬崖 ◼2024年全球获批上市PD-(L)1单抗药物销售收入超500亿美金，根据IQVIA预测，2028年PD-(L)1抑制剂全球销售将达到约900亿美元。 ◼默沙东的帕博利珠单抗（K药）获批40+适应症，2024年收入295亿美元（占公司总营收46%）；BMS的纳武利尤单抗（O药）获批20+适应症，2024年收入93亿美金（占公司总营收19%）。 ◼O药和K药于2014年获批上市，核心专利将在2028年到期，默沙东和BMS专利悬崖位居前二。根据STAT的预测，默沙东和BMS将在2025-2029年间因专利悬崖遭受分别遭受高达470亿美元和220亿美元的销售损失。 冷肿瘤对PD-(L)1单抗响应不足 ◼冷肿瘤待突破：大部分肿瘤对PD-(L)1单药治疗ORR在10%至20%之间，而微卫星稳定性（MSS）或低微卫星不稳定性（MSI-L）结直肠癌、TNBC（PD-L1＜10%）这类冷肿瘤，对免疫治疗缺乏应答。 PD-(L)1联合治疗及PD-(L)1双抗是两种开发思路 ◼PD-(L)1联合治疗是解决耐药及临床获益有限的重要方向，联用方向包括化疗、VEGF（贝伐珠单抗、仑伐替尼）、细胞因子（IL2）、新的免疫检查点抑制剂（TIGIT、TIM3、LAG3），共刺激激动剂（4-1BB）等。◼以联合用药产生的协同效应为理论基础，靶向2个免疫细胞表面抗原的双特异性抗体也是研究热点。 图表7：PD-(L)1主要联合策略 MNC主要探索PD-(L)1联合疗法 ◼MNC在PD-1联合免疫检查点抑制剂（ICI）上进行了广泛探索和多次失败，以及德国默克PD1/TGFb开发失败，MNC早期对PD1双抗开发并不积极，近期因PD-(L)1双抗数据积极加速布局该领域。 Biotech主导PD-(L)1双抗开发，国内企业领先 ◼在PD-(L)1双抗尚未得到概念验证（POC）之时，在该领域进行探索的主要为海外Biotech和国内创新药企业。◼阿斯利康是为数不多在PD-(L)1双抗进行布局并持续推进的MNC。 PD-(L)1双抗率先在中国实现POC ◼全球已有14款双抗药物产品获批用于肿瘤治疗，其中12款为海外药企开发的CD3双抗，2款上市免疫双抗均由中国创新药企业康方生物开发，分别为卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）和依沃西单抗（PD-1/VEGF）。 MNC具有强烈的BD需求 ◼MNC具有强烈的BD合作需求：管线补缺（MNC在PD-(L)1双抗布局滞后，需通过BD填补管线）；技术协同（双抗与化疗、ADC、TCE联用提升疗效）；市场卡位（抢占肺癌等大适应症） 目录 ◼PD-(L)1双抗是突破专利悬崖与疗效瓶颈的关键路径 ◼PD-(L)1双抗重点探索方向与策略 ◼PD-(L)1双抗临床数据比较（非头对头） ◼PD-(L)1双抗催化剂 ◼风险提示 IO联用VEGF抑制剂的机制已充分阐述 ◼VEGFR（血管内皮生长因子受体）是一类重要的跨膜酪氨酸激酶受体，在血管生成、细胞增殖和迁移等生理过程中发挥关键作用，其异常激活与多种疾病尤其是癌症的发生发展密切相关，是肿瘤治疗重要靶点之一。抗VEGF药物类型包括：1）单克隆抗体，如贝伐珠单抗。2）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如舒尼替尼、阿西替尼、仑伐替尼等。◼ICI+抗血管生成治疗具有两面性：1）可以阻断VEGF的多种免疫抑制作用，并诱导多种不同的血管调节作用以刺激免疫系统，比如血管正常化可增加肿瘤内的血液灌注和流量，抑制内皮细胞对T细胞的促凋亡作用等。2）VEGF阻断也可能引起抑制抗肿瘤免疫的变化，例如肿瘤缺氧增加，以及联合使用的免疫检查点抑制剂在肿瘤内的进入减少。 但IO+VEGF联用III期临床喜忧参半 ◼IO+VEGF组合在肝癌、肾细胞癌的3期研究中取得成功。◼仑伐替尼+帕博利珠单抗的可乐组合在多个3期研究中失利：LEAP-001、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-006、 LEAP-007、LEAP-008、LEAP-010、LEAP-011、LEAP-015，LEAP-017研究皆失利，LAEP-012治疗非转移性肝细胞癌（uHCC）适应症成功。 LAEP系列研究3项肺癌研究均失败 ➢LEAP-006：帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗vs帕博利珠单抗+化疗用于1LnsqNSCLC，未达OS和PFS双主要终点。➢LEAP-007：帕博利珠单抗+仑伐替尼vs帕博利珠单抗用于1L PD-L1阳NSCLC，OS为阴性。➢LEAP-008：帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗vs帕博利珠单抗+化疗用于PD-(L)1+化疗治疗后进展NSCLC，未达OS和PFS双主要终点。 AK112头对头战胜K药，PD-(L)1/VEGF双抗成为全球关注热点 ◼2024年5月，PD-1/VEGF双抗AK112头对头对比K药一线治疗PD-L1阳（PD-L1 TPS≥1%）NSCLC三期HARMONi-2研究主要终点PFS获得强阳性结果，9月WCLC大会显示：AK112组的mPFS较K药组翻倍，mPFS分别为11.14个月和5.82个月（HR=0.51）。 AK112成为全球首个且唯一在单药头对头Ⅲ期研究中证明疗效显著优于K药的药物。 ◼AK112的成功带动PD-(L)1/VEGF成为研发热点，全球关注度大幅提升，MNC通过BD快速布局该赛道。◼君实生物、华奥泰、神州细胞、荣昌生物、宜明昂科等PD(L)1/VEGF双抗处于II期临床，25H2有望早期数据读出。 主要PD-(L)1/VEGF双抗结构 ◼贝伐珠单抗为骨架：AK112、PM8002、LM-299◼PD-(L)1为骨架：JS207、HB0025、IMM2510和RC148 AK112：2019年进入I期，2024年头对头K药III期临床成功 ◼AK112是康方生物自主研发的一款PD-1/VEGF双抗，以贝伐珠单抗骨架。 ◼2019年9月，AK112在澳洲启动1期临床，2021年2月和5月，AK112先后启动了单药及联合化疗治疗肺癌的2期临床。 ◼2021ASCO，AK112首次公布了I期初步临床数据：3mg/kg剂量以上，27位患者ORR为22.2%，DCR为74.1%。2021CSCO，AK112联合化疗用于一线NSCLC：ORR为53.8%，DCR为100%。 ◼2022 ASCO，AK112联合化疗数据更新：EGFR TKI耐药NSCLC，ORR为68.4%，mPFS为8.2个月；AK112单药一线治疗PD-L1阳性NSCLC：ORR50.0%，DCR96.3%。 ◼2022年1月和11月，AK112先后启动治疗EGFR-TKI耐药NSCLC（HARMONi-A）和一线PD-L1阳性NSCLC（HARMONi-2）3期临床。◼2022年12月，康方生物与Summit就AK112达成合作，5亿美元的首付款、最高可达50亿美元里程碑付款。 ◼2024年5月，基于HARMONi-A研究AK112获批TKI耐药NSCLC；6月ASCO，HARMONi-A公布结果：mPFS为7.1个月（HR=0.46）。◼2024年9月，AK112头对头K药用于1LNSCLC的3期HARMONi-2数据公布：mPFS为11.14个月vs5.82个月（HR=0.51)。 ◼2025年4月，基于HARMONi-2研究AK112获批用于1LNSCLC。在39%成熟度时进行的OS期中分析显示，ITT人群HR=0.777。◼2025年5月，AK112首个全球3期HARMONi研究结果达到PFS（HR=0.52）主要终点，且患者OS具有明显获益趋势（HR=0.79）。 EGFR TKI耐药NSCLC：HARMONi-A和HARMONi达到PFS主要终点 ◼HARMONi-A入组EGFR TKI治疗进展后NSCL