创新药周报20250720：糖皮质激素受体调节剂relacorilant治疗铂类耐药卵巢癌已递交NDA

2025-07-20证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载糖皮质激素与糖皮质激素受体的生理作用3┃GR信号通路┃HPA轴对糖皮质激素分泌的调节◼糖皮质激素是一种重要的激素，由肾上腺皮质以昼夜节律方式合成和释放，并响应压力信号，其分泌由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴以及复杂的反馈机制精确控制控制，受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）调节。糖皮质激素作用于人体几乎所有的组织和器官，其功能是维持体内稳态，以应对新陈代谢的正常昼夜变化和压力干扰，参与调节大量生理过程，包括代谢、免疫功能、骨骼生长、心血管功能、生殖和认知等。◼糖皮质激素的生理作用由糖皮质激素受体（GR）介导，糖皮质激素结合GR后，GR诱导或抑制靶基因的转录。GR是配体依赖性转录因子核受体超家族的成员，存在于人体的大多数组织中，靶基因可占人类基因组的10%-20%。糖皮质激素激活GR后，主要通过三种方式调节基因表达：直接与DNA结合，与结合DNA的转录因子作用，或在直接与DNA结合的同时与邻近的DNA结合转录因子相互作用。GR还可以通过改变各种激酶的活性，以非基因组方式发出信号。 资料来源：Oakley RH,CidlowskiJA. The biology of the glucocorticoidreceptor: new signaling mechanisms in health and disease，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载选择性糖皮质激素受体调节剂正常和功能失调的HPA轴◼合成糖皮质激素在治疗炎症和自身免疫性疾病等治疗中一直不可或缺，约有2%-3%的人正在接受全身或局部糖皮质激素治疗。然而，与使用糖皮质激素相关的副作用，包括中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）和骨质疏松症等，却带来了巨大的健康和经济负担。◼库欣综合征（又称皮质醇过多综合征）是一组由循环糖皮质激素产生过量引起的病症，是内源性或外源性糖皮质激素过高的结果，其临床表现包括体重增加、中心性肥胖、月亮脸、多发、易瘀伤、皮肤薄、皮纹、肌病、肌无力、伤口愈合不良、感染发生率增加和动脉粥样硬化疾病等。内源性库欣综合征由垂体或肾上腺肿瘤引起，导致垂体ACTH分泌过多或肾上腺皮质分泌激素过多；外源性库欣综合征可由长期糖皮质激素治疗引起。◼新型选择性糖皮质激素受体调节剂（SGRM）旨在通过与糖皮质激素受体的相互作用，特异性和选择性地激活抗炎反应，从而有望进一步拓展糖皮质激素疗法的临床应用。 4┃经典糖皮质激素和选择性糖皮质激素受体激动剂的基因组效应┃资料来源：Martinez GJ, etal., Glucocorticoids, their uses, sexual dimorphisms,and diseases: new concepts, mechanisms, and discoveries，PofiR, et al., Treating the Side Effects of Exogenous Glucocorticoids;Can We Separate the Good From the Bad?，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载CorceptTherapeutics：皮质醇调节剂研发领跑者6◼CorceptTherapeutics致力于通过调节皮质醇激素的作用来治疗严重内分泌、肿瘤、代谢和神经系统疾病，在皮质醇调节剂的研发方面处于领先地位。皮质醇（cortisol）是人体主要的糖皮质激素，皮质醇调节剂是调节GR的皮质醇活性的分子。◼公司拥有一款商业化产品米非司酮（Korlym®），该药物于2012年2月获FDA批准上市，成为首个获FDA批准的库欣综合征治疗方法。米非司酮是一种竞争性GR拮抗剂，适用于控制继发于皮质醇过多症的高血糖，适用于患有T2D或葡萄糖不耐受、手术失败或不适合手术的内源性库欣综合征成年患者。米非司酮以剂量依赖的方式竞争性地直接与GR结合，调节但不消除皮质醇对该受体的影响，皮质醇的重要生理作用得以保留，而过度暴露的负面影响则有所减少，可以改善高皮质醇症的症状，如高血糖、肥胖和认知问题等。但米非司酮也与孕酮受体（PR）结合，阻断孕酮发挥作用，从而终止妊娠并引起其他副作用。◼迄今为止，公司已经发现了1,000多种选择性皮质醇调节剂，正在进行的30多项研究涉及广泛的疾病领域，包括内分泌学、肿瘤学、代谢学和神经学。目前有多款皮质醇调节剂处于临床研究阶段，其中relacorilant已递交铂类耐药卵巢癌和库欣综合征两项适应症的NDA。┃CorceptTherapeutics的临床开发项目┃米非司酮的作用机制 资料来源：Korlym官网，CorceptTherapeutics官网，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Corcept：relacorilant治疗铂类耐药卵巢癌已递交NDA7┃ROSELLA试验的统计分析方案┃ROSELLA试验设计◼Relacorilant是一种口服选择性GR拮抗剂，通过与GR结合来调节皮质醇活性，而不与身体的其他激素受体结合，正被开发用于治疗卵巢癌、内源性库欣综合征和前列腺癌，并被EC认定为治疗卵巢癌的孤儿药。◼皮质醇通过多种机制在肿瘤生长中发挥作用：1）皮质醇通过抑制细胞凋亡来帮助实体瘤抵御化疗；2）皮质醇通过结合并激活细胞中的癌基因在某些肿瘤中促进肿瘤生长；3）皮质醇还会抑制人体的免疫反应，从而削弱人体抵抗包括肿瘤在内的各种疾病的能力。◼7月14日，CorceptTherapeutics提交其relacorilant治疗铂类耐药卵巢癌患者的新药申请，此次申请基于关键III期临床试验ROSELLA和II期试验的积极数据。接受relacorilant联合白蛋白紫杉醇治疗的铂类药物耐药卵巢癌患者在PFS和OS方面均优于单独接受白蛋白紫杉醇治疗的患者，且患者无需进行生物标志物筛选。◼卵巢癌是导致女性癌症死亡的第五大常见病因。接受含铂治疗后不到六个月病情复发的患者属于铂耐药患者，可供该类患者选择的治疗方法很少，单药化疗后复发的mOS约为12个月。◼ROSELLA试验纳入381名铂类耐药卵巢癌患者，按以1:1的比例随机接relacorilant联合白蛋白结合型紫杉醇或单独接受白蛋白结合型紫杉醇。◼试验具有双主要终点PFS-BICR和OS，如果PFS-BICR（α=0.04）或OS（α=0.01）的p值（分层对数秩检验）小于各自预先指定的α边界，则试验为阳性。次要终点包括ORR、DoR、CBR和安全性等。 资料来源：CorceptTherapeutics官网，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Corcept：relacorilant治疗铂类耐药卵巢癌III期数据积极8◼III期临床试验ROSELLA试验的结果以Late-Breaker形式在2025 ASCO大会上发布，并同时发表在了学术期刊《柳叶刀》上。◼数据表明，在白蛋白紫杉醇基础上加用relacorilant延长了BICR评估的mPFS，HR为0.70（6.5个月vs5.5个月，p=0.0076），具有统计学和临床意义；中期OS分析中，在白蛋白紫杉醇基础上加用relacorilant对mOS的改善具有临床意义，HR为0.69（16.0个月vs11.5个月，p=0.0121）。临床获益在所有临床相关亚组中都可见，包括预后不良的亚组。此外，在次要终点方面，联合用药组ORR为36.9%，白蛋白紫杉醇组ORR为30.1%；联合用药组CBR（响应治疗或疾病稳定维持24周）为51.1%，白蛋白紫杉醇组CBR为38.9%。◼安全性方面，relacorilant联合白蛋白紫杉醇的耐受性良好，治疗组之间的安全性表现相当，未发现新的安全性信号。≥3级TEAE的发生率在联合治疗组和白蛋白紫杉醇组分别为74.5%和59.5%，联合治疗组中最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（44%）和贫血（18%）。SAE的发生率在联合治疗组和白蛋白紫杉醇组分别为35.1%和23.7%。联合治疗组和白蛋白紫杉醇组中，由TEAE引起的停药率在分别为9.0%和7.9%◼公司还于2025年4月启动了一项单臂、开放标签II期试验BELLA，在铂类耐药卵巢癌患者中探索relacorilant与白蛋白结合型紫杉醇和贝伐珠单抗联用。┃ROSELLA试验的OS数据┃ROSELLA试验的PFS数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Corcept：relacorilant治疗库欣综合征已递交NDA9◼CorceptTherapeutics已于2024年12月向FDA递交了其relacorilant的新药申请，用于治疗内源性库欣综合征患者，FDA于2025年3月受理并将于2025年12月30日前做出最终审批决定。此前，relacorilant已在美国和欧盟获库欣综合征的孤儿药认定。◼库欣综合征的症状多样，但大多数患者会出现以下一种或多种表现：高血压、中心性肥胖、血糖升高和难以控制的T2D、严重疲劳和肌肉无力；此外，易怒、焦虑、抑郁和认知障碍也很常见。库欣综合征会影响每个器官系统，如果得不到有效治疗可能会致命。◼此次递交NDA是基于关键性III期GRACE试验以及III期GRADIENT试验的积极数据，2025ENDO大会上发布了GRACE和GRADIENT试验的汇总数据分析，接受relacorilant治疗的库欣综合征患者各种体征和症状在临床和统计学意义上都有所改善：✓1）血压：与安慰剂相比，relacorilant治疗显著降低了高血压患者的收缩压和舒张压，接受relacorilant治疗的患者24小时动态血压监测显示，收缩压与舒张压分别下降10.1mmHg和6.3 mmHg，而安慰剂组仅下降1.5 mmHg和2.2 mmHg（p<0.01）。治疗22周后，relacorilant组平均血压为128/81 mmHg，安慰剂组为135/84 mmHg。✓2）血糖：基线合并高血糖（糖耐量受损或糖尿病）的患者中，relacorilant组空腹血糖及葡萄糖曲线下面积分别降低0.7 mmol/L和2.4 mmol/L·h，安慰剂组则升高0.4 mmol/L和1.3 mmol/L·h（p<0.05）。✓3）体重：relacorilant组患者体重平均减少4.1 kg，安慰剂组减少1 kg（p<0.01）。◼Relacorilant的耐受性良好，不良事件多为轻至中度，未出现肾上腺功能不全或与子宫内膜肥大相关的阴道出血病例，也未出现药物诱发的低钾血症或QT间期延长的病例。┃ 资料来源：Ulrich Dischinger,etal., Efficacy and Safety ofRelacorilantinIndividuals With Adrenal Hypercortisolism: Results From the Phase 3GRACE and GRADIENT Studies，CorceptTherapeutics官网，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Corcept：dazucorilant治疗肌萎缩侧索硬化症II期研究失败10◼CorceptTherapeutics于2025 ENCALS大会上了公布