2025年欧洲血液学协会（EHA）会议要点

美国小型及中型生物技术Hang Hu，博士 +1 212 526 6364 hang.hu@barclays.comBCI，美国邓 Tony, 医生 +1 212 526 0350 tony.deng@barclays.comBCI, 美国金文俊，医学博士 +1 212 526 1961 justin.kong@barclays.com BCI，美国王根，博士，CFA+1 212 526 4252 gena.wang@barclays.com BCI, 美国美国小型及中型生物技术POSITIVE 2BCMA CAR-T 在多发性骨髓瘤参与了研究者发起的临床试验，旨在研究延迟性毒性（包括结肠炎和神经毒性）与生物标志物（包括ALC和神经原丝轻链（NfL））之间的关联。迄今为止，KOL的中心将ALC的5000/μL作为截断值，并使用3天两次（BID）的10mg地塞米松（dex）来控制ALC的升高。在第四次地塞米松剂量时，观察到ALC的下降。卡维替尼与anito-cel的临床特征比较虽然表面上看，卡维替尼和anito-cel的12个月数据在疗效上具有可比性，但anito-cel显示出了更好的安全性，我们的KOL指出治疗线不同（6 vs. 3），研究进行的时间点不同，领域已经学会了如何管理毒性，并且随访时间较短。我们的KOL认为iMMagine-1数据过早，无法得出任何确定的结论，并且难以与卡维替尼比较，尤其是考虑到其令人印象深刻的C-1 5年缓解率为33%。我们的KOL认为疗效是首要关注点，其次是安全性，并认为成熟的中位PFS 12个月差异将被视为有差异。关于宣告功能治愈的迹象，MRD阴性在10-6级别和PET影像学阴性被认为是非常重要的检查点。假设anito-cel当前的临床状况保持不变，我们的KOL仍然会倾向于经过验证的Carvykti，因为其拥有超过7年的临床记录。aclx/gild anito-cel iMMagine-1显示出大体一致的疗效和安全性，随着患者基线特征和安全概况的增量更新#S201).口头报告强调了对117名患者进行的中位随访12.6个月的疗效和安全数据。与新闻稿相比在EHA摘要公告，疗效数据与12个月PFS率更新至79.3%（此前为78.8%）基本一致。更多关于患者基线特征和安全特征的详情也进行了分享（图1). 我们注意到卡维替尼在CARTITUDE-1研究中，既往治疗线数的中位数为3 vs. 中位数为6，以及糖皮质激素与ASH 2024更新的使用增加，均为患者基线：中位年龄为64岁（范围38-78岁）显著高于C-1。(38%)的患者具有高危细胞遗传学特征。患者既往中位治疗方案为3(范围3-8)线。其中100(86%)例患者为三重难治，47(40%)例患者为五重难治，92(79%)例患者既往接受过ASCT治疗，88(75%)例患者接受了桥接治疗，10(9%)例患者接受了门诊给药。安全性：82(70%)、17(15%)和1(1%)例患者分别出现Gr1、Gr2和Gr5级细胞因子释放综合征，中位发生时间为4(范围1-17)天，中位持续时间为2(范围1-9)天。支持治疗药物包括托珠单抗(77%)、地塞米松(73%)、阿那白滞素(11%)、西妥昔单抗(3%)、血管加压药(1%)和插管/机械通气(1%)。4(3%)、4(3%)和1(1%)例患者分别出现Gr1、Gr2和Gr3级免疫细胞因子相关神经毒性综合征，中位发生时间为7(范围2-10)天，中位持续时间为4(范围1-12)天。支持治疗药物包括托珠单抗(3%)、地塞米松(5%)、阿那白滞素(1%)、西妥昔单抗(1%)。未观察到延迟性或非ICANS神经毒性。我们的KOL会在BCMA靶向疗法中选择CAR-T作为首选我们的KOL将关注PFS 2，并认为如果双特异性药物在CAR-T之后给药，疗效变化最小。然而，反向BCMA治疗顺序会导致CAR-T疗效恶化。 来源：ASCO 2025；EHA 2025；公司披露；巴克莱研究图1. iMMagine-1患者基线、疗效与安全性比较巴克莱 | 美国 小型及中型生物技术2025年6月15日 4图2. 注射后14天的生物标志物多变量预测模型性能BEAM投资者活动BEACON一期/二期注册完成。成人组和青少年组的入组工作现已完成，预计将于2025年年中完成30名受试者的给药，并于2025年底更新数据。BEAM公司已为34名患者生产并放行了药物产品，截至2025年6月13日，已有26名患者接受了BEAM-101的给药。有利的价格和不断改善的报销环境推动商业前景乐观.BEAM预计每年峰值潜力为30-40亿美元，每年1200-1600个点（合格点的~10-20%渗透率）。估计的价位为2000-3000万美元，每个点都能盈利。管理层指出迄今为止没有报告过先前授权的拒绝，一个新的CMMI访问模式将覆盖84%的合格医疗保险点。随着QTCs在基因治疗和报销方面获得更多经验，预计将继续进行基础设施改进。KOLs也指出他们数十到数百名合格点的兴趣（在一些中心已形成排队名单），这被视为需求超过供应的证据。动员周期中的额外颜色有11例需要一个动员周期，4例需要两个周期，2例需要三个周期进行干细胞动员。在2024年10月的截止数据中，有7例没有要求超过两个周期。AUROC：ROC曲线下面积，一个评估预测性能的指标，表示灵敏度与假阳性率之间的权衡。AUPRC：PR曲线下面积，一个评估预测性能的指标，表示灵敏度与精确度之间的权衡。来源：EHA 2025大会，摘要#PS1728LEGN/JNJ对CARTITUDE研究中RRMM患者进行的回顾性分析表明，绝对淋巴细胞计数（ALC）是识别有MNT和CNP风险患者的关键生物标志物（#PS1728).海报与摘要一致，并提供了多变量分析的额外细节。ALC和CAR+T细胞计数显著相关（Spearman R = 0.79），在Carvykti输注后中位数为14天时达到峰值。在多变量分析中，ALC、CAR+T细胞峰值扩增和CD4 T细胞计数被确定为与MNTs和CNP高风险相关的因素，其中ALC显示出最强的预测性能图2)。这项工作支持在输注后的前14天内监测ALC可能有助于识别有较高MNTs或CNP风险的患者，并指导早期干预策略。 一致的生产工艺，可缩短用药时间和住院时间。镰状细胞病BEAM宣传其封闭式、自动化、内部生产的制造方式，能够灵活安排动员并提高产量。移植后，快速的中性粒细胞植活和更少的中性粒细胞减少天数将缩短住院时间。制造过程的稳定性得到了28批CD34的支持，其平均活力为85%（范围72-92%），平均靶向编辑率为92%（范围81-94%）。ESCAPE程序中的额外颜色. 需要继续与FDA进行沟通，以明确ESCAPE的监管途径。2025年下半年进行的健康志愿者研究预计将为抗体提供PK/PD分析，并为后续pts的剂量指导。ESCAPE被重申为一种策略，以在BEAM-101合格的严重患者之外，将BEAM的市场扩展到更多患者。BEAM-101 Ph1/2 BEACON 17 pt 数据在 SCD 中显示了持久的反应(#PF1151).遵循之前的7名患者数据，截止日期为2024年10月28日（见ASH 2024笔记), Beam 分享了 17 名患者的安全和有效性更新，数据截止日期为 2025 年 2 月 28 日。中性粒细胞嵌合的时间中位数为 16.5 天（范围12–30），而之前的 7 名患者的平均时间为 17.1 天（范围 15–21）。严重中性粒细胞减少症的持续时间中位数为 7.0 天（范围 4–17），而之前的 7 名患者的平均时间为 6.3 天（范围 4–9）。血小板嵌合的时间中位数为 19.5 天（范围 11–34），而之前的 7 名患者的平均时间为 19.1 天（范围 11–34）。效果持久性显示为 HbF 水平在 9 个月、12 个月和 15 个月时保持在 ≥63%。HbS 在1 个月内达到 <40%（~33% 在 2025 年 2 月 28 日截止日期 vs. ~26% 在 2024 年 10 月 28 日截止日期）（图3). 移植后继续没有报道挥发性有机化合物。两名男性患者持续存在高血红蛋白 >18g/dL 至 12 个月，其中一名患者显示 ~18.1 g/dL 至 15 个月（正常 = 13-17 g/dL），但研究人员继续不担心，且不需要临床干预。与之前的 7 名患者数据一样，安全性特征与 busulfan 预处理一致，仅 1 例与 BEAM-101 相关的一级头晕的 TEAE。总的来说，更新显示了反应的持久性，总血红蛋白持续升高，但 9 个月之后没有呈上升趋势。在pt中去世的人，长期红细胞输血期是由于突然发病。该患者被观察到完全恢复，快速植入，并且HbF稳定在>60%，与其他患者相似。回想该患者在细胞输注后约2个月因胃肠道发热性疾病入院，出现呼吸症状，出院后再次入院并发展为缺氧性急性呼吸衰竭，导致入住ICU。据报道，输血是在她病情严重并入住ICU后开始的，这解释了患者#3报告的较长的红细胞输血期。 6BEAM-101 导致细胞粘附减少、镰刀状变形减少以及红细胞形态改善（#PF1155)在13例接受治疗的病人中，BEAM-101治疗在输注后第1个月导致了>99%的HbF+红细胞，并几乎完全消除了HbS+单独细胞，效果持续到第12个月。对VCAM-1和P-选择素的粘附率降至与VOCs相关的阈值以下，并接近镰状细胞特质（SCT）的水平。溶血试验也显示，从第3个月（n=11）到第12个月（n=2），速率、最大溶血率和10分钟曲线下面积均减少至与SCT范围相当的范围内。图4). 缺铁性贫血点（PoS）和%密集红细胞（DRBC）也减少至或接近SCT范围，对于有6个月数据的5个点，PoS持续减少至12个月，%DRBC对于1个点持续减少。形态学上，在13个点样本中，治疗解决了在基线时为Gr1+至3+的病理性细胞、多色性、低色性和其他异常细胞，治疗后变为\"未检测到\"。BEAM-101在3个月和6个月时与治疗前相比，降低了CRP和IL-6水平，表明炎症减少。总的来说，这些红细胞健康和功能指标的趋势（截至2025年4月）与之前观察到的趋势（截至2024年10月）一致。 7BEAM-101的编辑和制造流程展示了极高的工艺良率、可行性和编辑率（#PF1165).gmp生产过程涵盖了149次hpsc（人类多能干细胞）分离和29次编辑运行。临床编辑过程表现出色，具有很高的工艺收率（62.3% ± 7.1%）、活力（84.8% ± 1.0%）和编辑率（92.2% ± 0.5%）。图 5). 编辑过程还支持2.0E8至1.6E9个分离的CD34+细胞，并达到了100%患者（pts）的剂量目标。149批次的细胞分离实现了高得率（52.0% ± 1.3%）、高活力（86.8% ± 0.6%）和高纯度（82.0% ± 0.9%），大多数患者（pts）需要≤2个动员周期（中位数1，范围1-3）。HBG1/2启动子区域的碱基编辑导致>60%的HbF诱导，尽管产生了>90%的indel，但仍优于基于核酸酶的BCL11A编辑（约40%）。 ).编辑 SCD 中 HBG1/2 的体内编辑的预临床更新显示了令人印象深刻的结果更长时间的随访中的改进 (#PS2120Following prior更新要点, 05/18/2025), 编辑发布针对体内编辑HBG1/2的CRISPR/Cas12a更长随访的预临床数据，以及交付证明和PK数据。NHP造血干细胞：LNP2在5个月时显示HBG1/2编辑效率为58%，在4个月时为53%（与3个月时的47%相比）先前此外，LNP2在24小时后向~75%的HSCs展示了递送证明。PK数据显示，EDIT的tLNPs在血浆中的循环时间比参考LNPs（含与不含靶向基团）更长。小鼠HSCs：LNP2在小鼠HSCs中16周时的HBG1/2编辑效率为48%（与~2周时小鼠HSPCs中的~17%相比）先前).