疾病治疗专题报告二：地中海贫血

地中海贫血是一种常染色体隐性遗传的罕见病：地中海贫血（Thalassemia）又称为海洋性贫血，是由于红细胞血红蛋白结构和功能异常引起的一组遗传性血液疾病，以常染色体隐性遗传。根据《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》显示，全球地中海贫血基因携带者约3.45亿人，中国地贫携带者约3000万人，重型和中间型患者人数约30万人，并正以每年约10%的速度递增。 地中海贫血市场以β地中海贫血占比最高，且市场规模持续增长：2023年，地中海贫血治疗市场规模为22亿美元，GlobalMarketInsights预计在2024年-2032年之间，受地中海贫血发病率上升、地中海贫血治疗意识提高和研发投资增加的驱动，地中海贫血治疗市场的复合增长率将达到7.4%，2032年全球地中海贫血治疗市场规模将达到41亿美元。根据治疗类型，输血疗法在2023年占据了41.7%的市场份额。根据地中海贫血类型，β地中海贫血部分占市场份额最高，2023年达到19亿美元。 地中海贫血现有治疗方法有需求未满足，新疗法以基因疗法为主：地中海贫血主要以β地中海贫血为主，分为输血依赖型和非输血依赖型，可进行HSCT治疗，同时需要祛铁治疗，但HSCT由于配型限制，很多有意愿治疗患者无法治愈。新型疗法包括减少无效红细胞生成的罗特西普、基于体内铁平衡的祛铁新疗法以及通过基因编辑增加HbF生成或转载β珠蛋白基因的基因疗法，目前新疗法以基因疗法为主。 可能限制地中海贫血领域发展的因素：地中海贫血基因疗法目前开发的新疗法主要通过增强γ珠蛋白基因表达（该方法也可以治疗镰刀形细胞贫血）或慢病毒转载β珠蛋白基因表达两种方式，以上两种方式均已有产品在海外获批上市，但均未在国内上市，由于地中海贫血遗传病的性质，可通过早筛进行预防，患病人数较少，另有部分患者有生育需求（地贫患者一般年龄较小），CDE对该类产品的上市审批将更为谨慎。另外由于国内患者医疗可支付能力较弱，公司的产品定价难度较大。 风险提示：研发不及预期风险；商业化不及预期风险；产品脱靶风险 1地中海贫血简介 1.1地中海贫血是一种常染色体隐性遗传的罕见病 地中海贫血（Thalassemia）又称为海洋性贫血，是由于红细胞血红蛋白结构和功能异常引起的一组遗传性血液疾病，以常染色体隐性遗传，因最早的病例来源于地中海地区而得名。血红蛋白的珠蛋白基因缺失或点突变而使得珠蛋白肽链合成障碍，导致血红蛋白产生不充分，无效红细胞生成、溶血及不同程度的小细胞低色性溶血，引起红细胞氧溶解度下降或携氧能力下降。 图1.正常红细胞和地中海贫血畸形红细胞 人血红蛋白是红细胞内运输氧气的载体，由珠蛋白和血红素组成，四条珠蛋白肽链分别是两条α链和两条β链，每条珠蛋白肽链结合一个包含铁原子的血红素分子，氧气需与血红蛋白的铁原子结合才能运输至身体各个部位维持正常的生理功能，肽链在生理条件下会盘绕折叠成球形。 图2.血红蛋白结构 1.2地中海贫血以β地中海贫血人群为主 α地中海贫血是由于α珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制，导致血红蛋白合成不足而引发的遗传性溶血性贫血，呈常染色体隐性遗传。α地中海贫血的临床表现变异度较大，病情的严重程度与α珠蛋白链减少的程度直接相关，携带者一般表型正常，无症状或仅有轻微的红细胞参数改变，患者可分为中间型α地中海贫血、重型α地中海贫血（Hb Bart′s胎儿水肿综合征），重型α地中海贫血患者由于功能基因表达时间点的差异，一般在妊娠期或出生后不久死亡。 图3.α地中海贫血分类 β地中海贫血是由于β珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制，导致血红蛋白合成不足而引发的遗传性溶血性贫血，根据遗传效应，点突变或小片段缺失可大致分为3类：β-突变，也称重型，β链的生成完成受抑制，无β珠蛋白产生；β-地贫，β链的生成部分受抑制，β珠蛋白肽链的合成速度下降；β-地贫，也称为沉默型，β珠蛋白肽链的合成速度略低于正常水平。 + ++ β地中海贫血表型可以分为三种，轻型、中间型和重型。纯合子或复合杂合子β地中海贫血突变患者可能患重型或中间型β地中海贫血。重型β地中海贫血患者一般发病早，且表现为重度贫血和症状，而中间型β地中海贫血患者往往发病晚，且表现为轻度至中度贫血和症状。β地中海贫血突变的严重程度、同时遗传α地中海贫血的情况，以及遗传的维持或增加HbF生成量的能力是β地中海贫血表现为中间型还是重型表型的一些决定因素。 图4.β地中海贫血患者的基因型、表型和输血需求 1.3地中海贫血患病人群多集中于地中海区域 全球约5%的人存在珠蛋白变异，但只有1.7%的人有α或β地中海贫血特征，α地中海贫血最常见于非洲和东南亚后裔，β地中海贫血最常见于地中海、非洲和东南亚后裔，地中海贫血影响到这些种族群体中5%-30%的人。 我国报告的α地中海贫血、β地中海贫血的发病率分别是8%、2%。我国广西、广东和海南是患病率最高的省份，α地中海贫血和β地中海贫血的患病率分别为6-15%、2-7%，高于中国香港（8-13%）和中国台湾（5-6%）。我国广西、广东的地贫携带率分别高达24.5%和17.7%。 根据《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》显示，全球地中海贫血基因携带者约3.45亿人，中国地贫携带者约3000万人，重型和中间型患者人数约30万人，并正以每年约10%的速度递增。而在华大基因发布的《2023年全球地中海贫血认知现状报告》中显示，70.5%的受访者对地贫症状及相关健康风险了解较少。 图5.东南亚国家和华南地区地中海贫血的流行病学特征 1.4地中海贫血市场规模不断增长 2023年，地中海贫血治疗市场规模为22亿美元，GlobalMarketInsights预计在2024年-2032年之间，受地中海贫血发病率上升、地中海贫血治疗意识提高和研发投资增加的驱动，地中海贫血治疗市场的复合增长率将达到7.4%，2032年全球地中海贫血治疗市场规模将达到41亿美元。根据治疗类型，输血疗法在2023年占据了41.7%的市场份额。根据地中海贫血类型，β地中海贫血部分占市场份额最高，2023年达到19亿美元。 图6.地中海贫血市场规模快速增长 1.5地中海贫血症对患者的生活造成了很大负担 地中海贫血症对患者的生活造成了很大的负担，包括经济、社会和心理等多个方面，由于地中海贫血是一种慢性疾病，患者需要长期接受治疗和监测，并面临着高风险的并发症，例如感染、骨髓增生异常综合症和心脏疾病等。我国15000名地中海贫血患者，治疗费用约720亿元，包括输血费用和铁螯合剂治疗费用在内，平均存活时间为50年。如果每个地中海贫血患者都接受造血干细胞移植，费用将达到60亿元。 图7.地中海贫血患者接受输血和铁螯合剂治疗的医疗费用按年龄分层 1.6地中海贫血的诊断 典型的地贫患者诊断较为简单，若因查体结果、个人史和家族史以及红细胞指标怀疑地中海贫血，可通过血红蛋白电泳或高效液相色谱确诊疾病，可能需要通过DNA分析来确诊地贫，以及确定具体基因型。 图8.地中海贫血诊断流程图 图9.β-地中海贫血的诊断方法总结 2地中海贫血的传统治疗方法 2.1地中海贫血的病理生理 2.1.1β地中海贫血的临床症状 β珠蛋白肽链合成不足或完全不能合成，直接影响正常的成人血红蛋白的合成并引起α珠蛋白肽链与非α珠蛋白肽链的合成比例不平衡，从而导致α珠蛋白肽链相对过剩，相对过剩的α珠蛋白肽链可在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜的氧化损伤，造成红细胞破坏及骨髓的无效造血，临床上引起贫血、黄疸、脾大，骨髓腔扩大引起的地贫外貌等症状及体征。 2.2β地中海贫血现有治疗方案 2.2.1β地中海贫血需分为TDT和NTDT治疗 临床根据贫血严重程度以及是否需要定期输血将β地中海贫血分为输血依赖型（TDT）和非输血依赖型（NTDT），TDT患者需要终身、定期输血，而NTDT不需要输血，需要因特殊情况（如妊娠、手术或急性感染）偶尔输血，或者需要在一段时间内频繁输血（如为了支持儿童快速生长或为了治疗临床并发症）。 长期反复输血可致继发性铁过载，过多的铁沉积于心肌、肝、胰腺和脑垂体等，引起器官功能受损并出现相应症状，包括合并凝血功能障碍、糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松等，其中最严重的是心力衰竭，也是导致地贫患者死亡的主要原因之一。 2.2.2祛铁疗法常用药物 对TDT患者需定期输血使输血前血红蛋白水平达到9-10.5g/dL（心脏病患者为11-12g/dL）的目标，另外，TDT患者还应根据血清铁蛋白测定值以及肝脏和心肌MRI结果监测铁超负荷情况，在输血次数大于等于10次或间隔2次出现血清铁蛋白（SF）大于等于1000ng/ml时给予铁螯合剂治疗。对于TDT婴幼儿，输血1次以上且SF大于500ng/mL时，可采用小剂量去铁酮启动祛铁治疗。 NTDT的铁过载主要源于无效造血导致的肠道铁吸收增加，相同铁负荷下NTDT患者SF低于TDT患者，因此同SF下NTDT患者发生并发症风险更高。因此对于NTDT患者，在肝脏铁浓度大于等于5mg/g dw或SF大于等于800ng/ml时启动祛铁治疗。 图10.已上市三种铁螯合剂对比 目前临床上使用的铁螯合剂主要有注射用去铁胺（DFO）、口服的去铁酮（DFP）和口服的地拉罗司（DFX），通过与铁离子特异性结合形成大分子复合物从尿、粪便中排除，从而防止体内铁负荷过重沉积于各器官。三者与铁的结合能力为DFO>DFX>DFP，可单独用药也可联合用药，仅DFO使用过量会有缺铁风险，DFP分子量小，可螯合细胞内的铁离子，与DFO联合使用，螯合后的铁可移交给DFO，未结合的DFP重新进入细胞与更多的铁结合，有利于快速降低心脏铁负荷。 图11.地中海贫血现有治疗方案 2.2.3造血干细胞移植 造血干细胞移植（HSCT）是目前根治地贫的唯一方法，我国主要地贫移植中心的地贫移植无地贫生存率达90%以上。根据造血干细胞来源分为骨髓造血干细胞、外周血干细胞、脐带血干细胞；根据供者与受者HLA配型相合程度，分为HLA全相合、不全相合、单倍体相合HSCT；根据血缘关系分为血缘、非血缘HSCT； 根据移植前的预处理方案强度可分为清髓性、非清髓性HSCT。目前造血干细胞移植依然存在一些有待解决的问题：造血干细胞发育的具体过程尚不十分清楚； 接受供者来源的干细胞移植后受体体内T细胞多样性的变化与复发之间的关系； 复发以及移植后的并发症等改善患者生存质量的问题。 3地中海贫血的新疗法开发 3.1抑制无效红细胞生成 改善无效造血是治疗地贫的重要方式，无效造血可导致慢性贫血状态，进而引起生长和发育迟缓，也可导致骨髓扩张及相关的骨改变、疼痛和畸形，其他可造血的代偿性髓外部位也被激活形成肝脾大甚至生长为髓外造血假瘤。 造血是一个高度调节和动态的过程。转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，包括TGF-β、激活素、生长分化因子和骨形态发生蛋白，是造血的关键调节因子。 罗特西普是一种重组融合蛋白，由ActRⅡB的细胞外结构域和人免疫球蛋白G1的Fc结构域融合而成，可作为一种配体陷阱捕获TGF-β信号通路抑制Smad2/3信号通路的异常激活，解除终末分化阻滞，促进晚期红细胞成熟。 图12.罗特西普的作用机制 罗特西普（luspatercept）2019年获FDA批准上市，2022年中国上市，适用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注小于等于15单位/24周的大于等于18岁的β地贫成人患者。一项Ⅲ期、双盲试验结果表明，在固定的12周期间，罗特西普使输血负担降低了至少33%（罗特西普组21.4%vs.安慰剂组4.5%），且血清铁蛋白水平平行降低，但肝脏或心肌铁浓度未发生有临床意义的变化，在接受罗特西普治疗的患者中，3.6%的患者发生了血栓栓塞，临床上需要密切监测。 JAK2抑制剂也可以通过JAK2/STAT5途径减少无效红细胞生成以及早期红系祖细胞在脾脏中的定植和增殖，但JAK1/2抑制剂芦可替尼的Ⅱa期临床试验中，实验组患者的脾脏大小持续减少，但输血