消化道黏膜疾病治疗药物的精准化迭代路径解析 头豹词条报告系列

消化道黏膜疾病治疗药物的精准化迭代路径解析 头豹词条报告系列 荆婧·头豹分析师 版权有问题？点此投诉 2024-05-31未经平台授权，禁止转载 制造业/医药制造业/化学药品制造 摘要中国消化道黏膜疾病药物治疗行业市场持续扩张，主要受到肠道黏膜疾病和胃黏膜疾病患者群体增加的影响。肠道黏膜疾病方面，以中国为代表的新兴工业化国家患病率逐年增加，胃黏膜疾病则与高强度生活压力及不良生活习惯相关，中青年群体患病风险居高。幽门螺杆菌感染难治性为消化道疾病埋下长期风险，政府多维度防控工作发力，从治疗方案推荐及居民防治意识提升等方面推进早筛早治，为药物治疗营造充足空间。长期来看，伴随疾病防控部门对消化道健康问题的关注度增加，加之居民自诊率和养胃意识提升，药物治疗市场将实现进一步放量，新药研发及大规模商业化实现也将为市场扩张提供新动力。 消化道黏膜疾病药物治疗行业定义[1] 消化道是一条起于口腔，经食管、胃、小肠、大肠，终于肛管的肌性管道，其中胃和肠道是支撑消化系统正常循环的主要器官，因此多数消化道疾病归因于胃黏膜和肠道黏膜的功能异常。本报告中以胃黏膜和肠道黏膜疾病为主要分析对象。 肠黏膜由肠上皮细胞和细胞外成分共同组成，以动态变化的形式在机体消化过程中选择性地吸收水和营养物质，协助机体维持肠道的完整性和免疫稳态。慢性炎症、菌群失调、环境因素改变等因素均可导致肠黏膜功能紊乱，由此将进一步引发炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）和肠易激综合征（Irritable BowelSyndrome, IBS）。炎症性肠病治疗药物主要包含治疗溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病 （Crohn Disease, CD）的5-氨基水杨酸（5-Aminosalicylic Acid，5-ASA）和糖皮质激素，肠易激综合征临床治疗主要选用肠道平滑肌解痉剂（匹维溴铵、奥替溴铵、阿尔维林、曲美布汀等）和神经递质调节药物。 胃黏膜是由表层上皮，黏膜肌和肌间组织构成的胃内壁表层黏膜，胃黏膜中具有丰富的神经元，可通过多种神经递质调节胃酸分泌。饮食和心理角度来看，长期大量摄入刺激性食物或长期处于神经紧张状态均可破坏胃黏膜血流调节，从而造成胃黏膜损伤。药物影响角度来看，非甾体抗炎类药物、抗血小板药物、糖皮质激素和化学治疗药物等多种药物类型均会对胃黏膜产生破坏作用，从而导致消化道溃疡、慢性胃炎和消化道出血等胃黏膜疾病。消化道溃疡临床治疗方案包含抑制胃酸分泌治疗、胃黏膜保护治疗和幽门螺杆菌治疗3方面，消化道溃疡常用药物为铋制剂、铝制剂和前列腺素，慢性胃炎和消化道出血则多选用H2受体拮抗剂（H2-ReceptorAntagonist，H2RA）、质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors，PPIs）、胆碱能药物（AnticholinergicDrug）和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）。 消化道黏膜疾病药物治疗行业分类[2] 根据消化道黏膜疾病引发部位的分类方式，可将行业分为如下类别： 消化道黏膜疾病药物治疗行业基于起病部位的分类 消化道黏膜疾病药物治疗行业特征[3] 发病情况来看，中国作为新兴工业化国家，居民生活工作压力日渐提升，亚健康生活习惯为多种消化道疾病埋下风险，因此中国居民仍面临胃肠道黏膜疾病高发风险。致病因素来看，幽门螺杆菌感染成为导致胃肠道黏膜疾病难以治愈的元凶，疾控部门通过组合用药方案推荐和抗菌意识宣传等手段，旨在提升居民早筛早间配合度，为药物治疗提供充足空间。用药安全来看，质子泵抑制剂长期或过量服用有几率导致机体代谢系统功能损伤，同时并发症风险增加，国家药监局展开用药重点监控以保障药物治疗疗效。 1中国胃肠道黏膜疾病仍处于高增长阶段，生活习惯导致年轻居民群体患病风险增加 肠道黏膜疾病方面，全球炎症性肠病流行病学调查显示，欧美国家的患病率趋于稳定，而新兴工业化国家如非洲、亚洲和南美洲的患病率逐年增加。胃黏膜疾病方面，中国居民发病与高强度生活压力、不良生活习惯相关，其中26-35岁人群患病率最高。此外，中青年成为胃黏膜疾病治疗需求的主力群体，促使中国及其他同阶段国家的药物治疗市场不断扩张。 幽门螺杆菌感染难治性导致消化道疾病高发，疾控部门出台防控方案带动用药市场扩增 近年来，中国幽门螺杆菌（HP）感染率略有下降，但仍然对公共健康构成重大威胁。为有效应对HP感染，国家卫健委发布《中国幽门螺杆菌感染防控白皮书》，提出了增加药物剂量、采取组合用药等治疗策略，并详细阐述不良生活习惯对感染风险的影响。通过生活化场景模拟加强患者的抗菌意识，促进早期筛检和治疗配合度的提升，推动了用药需求的增加。这一综合性白皮书的发布标志着中国对HP感染的防控工作进入了新的阶段。 为保障患者用药安全，药监局开展用药重点监控工作，增补质子泵抑制剂进入监控名录 国家卫健委于2023年对第一批合理用药监控政策进行了增补，以加强药品安全管理。针对药品不良反应较多和安全隐患突出的情况进行部分药品清退，同时对于广泛适用的药品实施分级管理，特别关注老年人、孕期妇女和儿童，以规避药物滥用的风险。由于质子泵抑制剂的长期或过量使用可能影响机体微量元素吸收，同时并发症风险大幅提升，因此成为了第二批监控的重点对象。 消化道黏膜疾病药物治疗发展历程[4] 21世纪之前为消化道黏膜疾病治疗药物行业发展的萌芽时期，全球用药市场经历用药方案的百花齐放及药品疗效迭代，中国用药市场则处于部分依赖海外进口部分落实本土化的初始阶段。而后至2020年间，中国诊疗市场一方面积极引进前沿药品，保障患者对优质治疗方案的可及性，另外加速完善本土胃肠黏膜疾病诊疗体系，为临床诊疗场景提供系统指导，行业处于启动期。2020年至今，中国药物治疗市场已基本实现海外前沿疗法的本土转化，同时针对中国特有消化健康问题进行系统管理，另有国产自研抑酸药物面世，中国由此迈进高速发展时期。 萌芽期1980~2000 20世纪80年代初期，西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等H2受体拮抗剂作为第一代胃酸抑制药物在全球范围内问世； 1984年，替普瑞酮由卫材药业研发生产并成功获FDA批准上市，后于2000年进入中国临床，至今替普瑞酮中国市场仍由卫材药业独家垄断； 1988年，阿斯利康研发生产的奥美拉唑肠溶胶囊作为全球首个质子泵抑制剂类抑酸药物上市，后经技术升级研发出抑酸效果更好的艾司奥美拉唑并于2000年上市； 20世纪末期，振东制药子公司振东安特原研的胶体果胶铋进入销售市场，随后，多厂商生产的胶体果胶铋与胶体果胶铋胶囊仿制药相继上市。 在此阶段，全球药品生产市场多种抑酸抗溃疡药物面世，质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的抑黏膜保护作用由此显现，同期本土厂商自主研发实力主要覆盖铋制剂药品类型，因此铋制剂成为在此期间中国诊疗机构进行胃黏膜保护及修复的主要用药类型。综合来看，全球用药市场在萌芽期发展阶段主要经历用药方案的百花齐放及药品疗效迭代，中国用药市场则处于部分依赖海外进口部分落实本土化的初始阶段。 启动期2000~2020 2002年，辉瑞制药生产的米索前列醇“喜克溃”获FDA批准上市，并迅速进入中国诊疗市场，目前中国临床中使用的米索前列醇仍为进口品牌，“喜克溃”也是截至目前唯一应用于胃黏膜临床修复的前列腺素药物； 2007年，全球首个P-CAB类抑酸药物“瑞伐拉赞”在韩国上市； 2014年，日本武田制药原研的P-CAB类抑酸新药伏诺拉生在日本上市，并于2019年进入中国销售市场； 2017年，中华医学会消化病学分会更新《中国慢性胃炎共识意见》，与2012年版本相比着重强调慢性胃炎与胃癌的流行病学关系； 2018年，中国医药子公司天方药业首仿西咪替丁片过评，是中国此药品领域中首家过评企业； 2020年，本土生产的复方谷氨酰胺面世，同年正大天晴首仿注射用奥美拉唑钠上市。 面对质子泵抑制剂服药易产生多种不良反应的安全性风险，海外制药企业创新研发P-CAB类抑酸药物，从抑酸可逆性、长效半衰期和用药安全性等角度对质子泵抑制剂形成用药方案迭代。中国诊疗市场在此阶段一方面积极引进前沿药品，保障患者对优质治疗方案的可及性，另外加速完善本土胃肠黏膜疾病诊疗体系，为临床诊疗场景提供系统指导。 高速发展期2020~2024 2020年，伏诺拉生进入国家医保目录，同年《中国2020年胃食管反流病专家共识》推荐PPI或P-CAB为治疗胃食管反流首选药物，2022年7月山东新时代成功拿下伏诺拉生首仿；2021年，国家药监局将“质子泵抑制剂+铋制剂+2种抗菌药物”的四联疗法作为抗幽门螺旋杆菌的推荐治疗方案，同年罗欣制药引进韩国公司P-CAB药品替戈拉生注射剂，次年罗欣制药首款自研P- CAB药物替戈拉生片在中国获批上市； 2022年，中华消化杂志发布更新版本《消化性溃疡诊断与治疗共识意见》，将铋制剂四联疗法作为抗幽门螺杆菌感染的首选方案，同时在2016年版本基础上增加了消化性溃疡的临床表现描述和由NSAID引起的并发症治疗方法； 2023年，轩竹医药原研的安奈拉唑钠肠溶片获批上市，是中国首个自主研发的质子泵抑制剂新药。 为进一步缓解患者药物治疗负担，国家医保局以临床用药需求为导向进行医保药品目录扩充，进口P-CAB药物在此期间纳入医保报销名录。而后为保证优质药品的充足供应，本土生产企业实现成功仿制。另外在此期间，针对中国幽门螺杆菌感染患者人数居高不下的重点问题，权威杂志推荐将铋制剂四联疗法作为临床首选用药方案。综合来看，在此阶段中国药物治疗市场已基本实现海外前沿疗法的本土转化，同时针对中国特有消化健康问题进行系统管理，另有国产自研抑酸药物面世，中国由此迈进高速发展时期。 消化道黏膜疾病药物治疗产业链分析 消化道黏膜疾病药物治疗行业产业链上游为药品生产所需原料药及中间体的制备和供给环节，是决定药品市场供需关系和供给价格的关键；产业链中游为消化道黏膜疾病治疗药物的原研及仿制环节，集中展现行业技术壁垒及产品创新能力；产业链下游为药品销售途径和需方市场，以治疗需求为中游企业引领研发方向。[7] 消化道黏膜疾病药物治疗行业产业链主要有以下核心研究观点：[7] 高级医药中间体依靠其生产价值创造高毛利空间，科研及临床研发对高纯度原料药提出进一步需求医药中间体根据制备流程可分为初级中间体和高附加值中间体两种类型。初级中间体技术壁垒较低导致毛利空间较小，相反高级中间体结构与原料药成分接近，因此保持高毛利率水平。伴随胃溃疡病例增加，相关药物中间体需求上涨，高附加值中间体销售收入和毛利率面临进一步提升。原料药根据用途可分为用于科研及临床研究的医药级原料药和用于制剂生产的药用级原料药，其中前者纯度要求高于99%，而后者则根据制药需求各有不同。中国原料药市场整体供给充足，但医药级原料药供给占比较低，纯度提升成为行业科研和临床研发的主要挑战。 居民用药安全成近年政府部门关注重点，服药后存在显著不良反应或未过评药品类型将面临市场缩水国家卫健委持续加强合理用药监控，重点关注药品安全和用药不良反应问题，同时针对不同人群采取分级管理措施，对老年人、孕期妇女和儿童用药进行分级管理，以防药物滥用，质子泵抑制剂等药物因副作用成为监控重点。医药科技进步促使仿制药一致性评价工作再加强，政府部门对药品质量和疗效提出更高要求。未过评药品面临价格销量双跳水，综合导致销量市场连年萎缩，以此提示仿制药生产厂商积极开展一致性评价研究申报工作，为本土药品质量提供保障。 政府出台患病报告以加强幽门螺杆菌防控，治疗药物市场空间广阔；临床试验结果为药效背书，集采降价带来的销量走低局面面临反弹 幽门螺杆菌感染现状引发国家多部门重点关注，从白皮书提出增加药物剂量和采取组合用药方案应对耐药性，到生活化模拟引导患者提升防控意识，多维度措施控制中国HP感染涨势。集采中降价竞标策略促使制药企业利润空间一再压缩，中标药品销量近年呈现下降趋势。以消化道系统为代表的多器官疾病常伴发精神疾病症