探索重症肌无力药物（MG）：创新治疗的新征程 头豹词条报告系列

探索重症肌无力药物（MG）：创新治疗的新征程头豹词条报告系列 罗潘林·头豹分析师2024-08-01未经平台授权，禁止转载 版权有问题？点此投诉 消费品制造/医疗保健 关键词：MG胆碱酯酶抑制剂免疫制剂靶向药物 摘要重症肌无力是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体抗体是最常见的致病性抗体，90%的患者该抗体阳性；针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶、低密度脂蛋白受体相关蛋白4及兰尼碱受体等抗体陆续被发现参与MG发病。重症肌无力药物主要涉及胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫制剂及靶向药物，2018年—2023年，重症肌无力药物（MG）行业市场规模由11.25亿人民币元增长至12.33亿人民币元，期间年复合增长率1.84%。 行业定义[1] 重症肌无力药物行业是指专门研究、开发和生产针对重症肌无力疾病的药物的行业。 重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体，90%的患者该抗体阳性；针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoproteinreceptor-related protein 4，LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰 AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。此外，胸腺组织中生发中心存在大量T细胞，刺激外周血中的B细胞活化增殖，生成特异性抗体。 行业分类[2] 按照药物类型划分，重症肌无力药物（MG）行业可以分为如下类别： 行业特征[3] 重症肌无力药物（MG）行业特征包括：适应症获批靶向药物种类少、药物使用率处于较低水平、资金壁垒高。 1适应症获批靶向药物种类少 临床主流用药为溴吡斯的明甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等广谱免疫抑制剂，临床应用已久，近年来随着生物制剂的涌现，MG的治疗目标也在逐步升级。基于更高的治疗目标，寻求新的有效、精准、安全的靶向生物制剂成为MG药物研发的热点。目前MG适应症靶向药物仅泰它西普、依库珠单抗和艾加莫德获批。 2药物使用率处于较低水平 重症肌无力患者全身骨骼肌均可受累，包括：眼外肌、面肌受累、颈肌受累等，其中眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于80%以上的MG患者。根据神经病学医学网数据，MG患者眼睑下垂发生频率为77.2%，手脚及颈部无力发生频率在40-50%，呼吸急促发生频率为18.7%，相较于多发性硬化、视神经脊髓炎等神经自身免疫性疾病，MG疾病负担较轻，药物使用率仅在40-50%。 3资金壁垒高 重症肌无力药物行业的技术研发和产业化具有资金密集型特点。药物研发周期长、投入大，从临床前研究、临床试验、中试生产到产品上市申报，需要大量的资金及人力资本投入。同时，为了保证药物质量的稳定性和安全性，大部分企业需从国外进口专业技术性较强、精密度较高、价格昂贵的设备。此外，技术引进、人才队伍建设也需要大量资金投入。以上均需要企业具备相当的资金实力，以承担启动阶段所必须的固定资产投入和业务发展阶段的持续性资本支出及流动资金需求。 发展历程[4] 1900-1949为行业发展萌芽期，重症肌无力作为一种罕见的慢性自身免疫性疾病，在20世纪早期开始被医学界所认识，在此阶段药物治疗开始出现；1950-2010年，随着医学研究的深入，对重症肌无力的发病机制有了更深入的理解，多种重症肌无力药物开始上市，如抗胆碱酯酶药物（如溴吡斯的明）和免疫抑制剂（如泼尼松）；2011年至今，随着生物技术的快速发展，重症肌无力药物行业进入创新突破阶段，针对重症肌无力的新型药物开始涌现，且部分药物逐步纳入医保目录，降低患者医疗负担。 1900年，科学家发现重症肌无力的发病规律，血液里似乎有种“毒素”，它攻击了神经和肌肉之间的接头，导致了肌无力的产生。直至1960年之后该“毒素”被革命性地证明为自身抗体，而重症肌无力，也被证实是一种由抗体介导的自身免疫疾病； 20世纪30年代中期，重症肌无力出现了真正有意义的药物治疗——neostigmine（新斯的明）；1934年6月，英国女医生Mary Halliday在《柳叶刀》发表世界第一篇关于治疗重症肌无力的文章。重症肌无力作为一种罕见的慢性自身免疫性疾病，在20世纪早期开始被医学界所认识，在此阶段药物治疗开始出现。 启动期1950~2010 20世纪50年代，世界首个重症肌无力病人组织-美国肌无力协会成立； 1960年起，用于移植后器官排异的免疫抑制剂开始应用于治疗重症肌无力； 1970年，美国出现了大剂量“静脉注射免疫球蛋白(IVIG)”方法。这两种方法成为发生重症肌无力危象时最常见的抢救手段； 2006年，美国重症肌无力基金会（MGFA）将6月作为本土的重症肌无力宣传月。 随着医学研究的深入，对重症肌无力的发病机制有了更深入的理解，多种重症肌无力药物开始上市，如抗胆碱酯酶药物（如溴吡斯的明）和免疫抑制剂（如泼尼松）。这些药物在一定程度上改善了患者的症状，但治疗效果有限，且存在副作用。 高速发展期2011~2024 2018年，国家卫生健康委员会等5部门联合制定《第一批罕见病目录》，将MG纳入目录；2022年，中国首次应用靶向成熟B细胞抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）细胞（CT103A）为两名患者治疗难治性重症肌无力，在18个月的随访中，两名患者的症状均获得持久改善； 2023-2024年，依库珠单抗、艾加莫德上市并相继纳入国家医保目录。 随着生物技术的快速发展，重症肌无力药物行业进入创新突破阶段，针对重症肌无力的新型药物开始涌现，且部分药物逐步纳入医保目录，降低患者医疗负担。 产业链分析 重症肌无力药物（MG）行业产业链上游为化学药品生产所需原料药和中间体、干扰素制造所需原辅料和单抗药物生产所需抗体优化和基因测序等服务流程；产业链中游为重症肌无力药物厂商；产业链下游为医疗机构、药物经销商及重症肌无力患者。[7] 重症肌无力药物（MG）行业产业链主要有以下核心研究观点：[7] 胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫制剂应用已久，原料药市场供应充足，高纯度原料药成为当下供给重心胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫制剂应用已久，根据国家药监局披露数据，获批生产溴吡斯的明原料药的企业有1家，甲泼尼龙有4家，吗替麦考酚酯有13家，甲氨蝶呤有5家，环磷酰胺有4家，原料药市场供应充足，价格稳定，据公开资料，溴吡斯的明价格在1-2元/g，甲泼尼龙价格在10-11元/g，吗替麦考酚酯价格在1.2-2.7元/克。高纯度原料药成为当下供给重心，以糖皮质激素为例，共126家供应商可提供高于98%纯度的甲泼尼龙，在整体供应市场占比49.6%，同等纯度的泼尼松龙供应商为176家，在细分领域内数量占比50.7%。 胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫制剂临床应用成熟，靶向药物市场渗透率低 相较于多发性硬化、视神经脊髓炎等神经自身免疫性疾病，MG疾病负担较轻。在临床用药上，激素、胆碱酯酶抑制剂及免疫制剂为最主要的临床应用药物，根据《2022中国重症肌无力患者健康报告》，预测采用激素、胆碱酯酶抑制剂及免疫制剂的患者比例分别为50%、60%、31%，而较为昂贵的靶向药物应用比例低，预计仅在1.3-1.5% 重症肌无力患者服药依从性处于较低水平，下游药物渗透率有待提高 重症肌无力患者服药依从性处于较低水平，下游药物渗透率有待提高，根据《2022中国重症肌无力患者健康报告》，使用服药依从性（MMAS）量表对MG患者的依从性进行相关统计，满分为8分，得分小于6分为低，中国MG患者MMAS得分平均值为3.9分，中位数为3.75分，主要原因包括：1、没有遵医嘱用药；2、因获知其他病友的治疗情况，自行决定换药、加药或减药；3、因医患关系不和抗拒复诊导致复发。[7] 产业链上游 生产制造端 化学药品生产所需原料药和中间体、干扰素制造所需原辅料和单抗药物生产所需抗体优化和基因测序等服务流程 上游厂商 赛默飞世尔科技（中国）有限公司 因美纳（中国）科学器材有限公司 浙江大为药业有限公司 查看全部 产业链上游说明 胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫制剂应用已久，原料药市场供应充足，高纯度原料药成为当下供给重心 胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫制剂应用已久，根据国家药监局披露数据，获批生产溴吡斯的明原料药的企业有1家，甲泼尼龙有4家，吗替麦考酚酯有13家，甲氨蝶呤有5家，环磷酰胺有4家，原料药市场供应充足，价格稳定，据公开资料，溴吡斯的明价格在1-2元/g，甲泼尼龙价格在10-11元/g，吗替麦考酚酯价格在1.2-2.7元/克。高纯度原料药成为当下供给重心，以糖皮质激素为例，共126家供应商可提供高于98%纯度的甲泼尼龙，在整体供应市场占比49.6%，同等纯度的泼尼松龙供应商为176家，在细分领域内数量占比50.7%。 抗体测序是保障单克隆抗体序列准确性和药物治疗有效性不可或缺的环节，不乏研发厂商选择购入测序设备完成此环节工作，测序设备技术差异化发展提速凸显本土企业竞争态势，具有多重优势的抗体药物商业化进程推进，有望催化上游利润空间扩张 近年来，有效、精准、安全的靶向生物制剂为MG药物研发的热点，单抗药物的临床疗效逐渐显现。单克隆抗体药物为符合申请上市的基本要求，需经历抗体发现、抗体优化、抗体筛选、引物选择、质粒转染和抗体基因测序等研发流程，其中抗体测序可为抗体设计优化和药物疗效改进提供丰富数据支撑，是单抗药物迭代发展的重要依托。在此环节，抗体药物生产厂商多选择购入设备自行测序和寻求外源测序服务2种研发模式，测序设备领域来看，中国抗体测序设备市场主要市场份额仍由海外品牌占领，2019年Illumina和赛默飞在此赛道中市场占有率合计超90%。当前第四代纳米孔测序技术已进入全球需求市场，其高达92%-98%的准确度和低价高效的特点为抗体药物和细胞疗法开辟广阔发展空间，为摆脱进口产品的市场垄断局面，多家本土龙头企业通过技术迭代研发逐渐形成差异化产品优势。例如安必奇生物所提供的抗体测序服务，可针对相对分子质量仅为常规抗体1/10的纳米抗体提供全覆盖式测序，为抗体药物稳定性和组织穿透力等疗效指标优化蓄力，中游需求推动纳米抗体放量加速的同时带动上游测序技术供应企业利润体量上行。 产业链中游 品牌端 医药生产制造商 中游厂商 阿斯利康制药有限公司 荣昌生物制药（烟台）股份有限公司 产业链中游说明 胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫制剂临床应用成熟，靶向药物市场渗透率低 相较于多发性硬化、视神经脊髓炎等神经自身免疫性疾病，MG疾病负担较轻。在临床用药上，激素、胆碱酯酶抑制剂及免疫制剂为最主要的临床应用药物，根据《2022中国重症肌无力患者健康报告》，预测采用激素、胆碱酯酶抑制剂及免疫制剂的患者比例分别为50%、60%、31%，而靶向药物较为昂贵，如患者使用利妥昔单抗药物年花费在8-10万元，因而其应用比例低，预计仅在1.3-1.5%。 多种新型治疗药物正待研发，未来药物上市有望填补MG药物治疗空白市场 药物研发正朝着更加个体化和精准化的方向发展，通过基因测序和分子医学的进展，个体化治疗成为研究的热点，同时，新型的生物制剂和细胞与基因治疗方法也在不断发展和研究中，为患者提供更加有效和个性化的治疗方案，未来新疗法上市有望填补MG药物治疗空白市场。例如，有研究表明蛋白酶体抑制剂在MG中具有潜在应用前景，其可诱导错误折叠蛋白的累积，从而诱导高活性浆细胞的凋亡，间接减少了病理性抗体的产生；王