2025AACR十大热门靶点推荐和解读

2025年AACR十大靶点推荐 2025年AACR年会将于4月25日至30日在美国芝加哥举行，会议将展示来自世界各地机构的最新研究成果，本次会议值得关注的靶点有CDH17、Ly6E、STEAP1、LRRC15、KAT6A/B、CLDN6、ADAR1、Chk1、CEACAM5以及CDK9等。推荐维度：热度、新、靶点与疾病的关系、组织分布特异性等。 一.CDH17背景介绍 CDH17（Cadherin 17）是钙粘蛋白（Cadherins）超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要的钙依赖性细胞粘附分子。 CDH17结构不同于经典钙粘蛋白，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域。 CDH17的表达失调往往与疾病有关，是一种新兴的消化道肿瘤靶点，在多种消化道恶性肿瘤中高表达，包括胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等，且其表达水平与患者的预后和治疗反应密切相关。 CDH17药物研发火热，主要开发的药物类型有ADC、双特异性抗体、CAR-T疗法等。 今年AACR会议上，多家公司报道了其CDH17药物研发进展，包括宜联生物的YL217、TavotekBiotherapeutics的TAVO307、SOTIO Biotech的SOT109、维立志博的LBL-054、博奥信生物的BSI-721、华东医药的HDM2017、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。 一.CDH17ADC：YL217 宜联生物的TMALIN技术平台 宜联生物报道了YL217的进展，标题为《Preclinical development of anext generation antibody drug conjugate (ADC) targeting CDH17for treatment of solid tumors》。 YL217是由宜联基于其TMALIN（Tumor MicroenvironmentActivableLINker）平台研发的一种新型的靶向CDH17的ADC药物，已经获得了FDA的IND批准，即将进入I期临床试验。 YL217可以特异性结合肿瘤细胞表面的CDH17，随后通过内化作用在溶酶体中以及在肿瘤微环境中释放有效载荷。 猴体内药代动力学研究显示，YL217高度稳定，在血液循环中释放的有效载荷不到0.1%（摩尔比）。连接体在血液循环中具有高稳定性，能够在肿瘤中高效释放有效载荷。猴GLP毒性研究也表明其安全性良好。 临床前数据中YL217在引起肿瘤消退方面有卓越的疗效，并且在细胞系和具有低到高CDH17表达水平的患者来源的异种移植物（CDX和PDX）小鼠模型中都显示出良好的耐受性。 一.CDH17ADC：TAVO307 TavotekBiotherapeutics报道了TAVO307的进展，标题为《TAVO307, anovel ADC targeting CDH17, for the therapy of gastrointestinalcancers》的海报。 TAVO307是TavotekBiotherapeutics利用其TavoSelect™技术平台开发的靶 向C D H 1 7的A D C药 物 ， 通 过 溶 酶 体 可 切 割 二 肽 接 头 将 细 胞 毒 素MMAE/MMAF与高结合亲和力的CDH17抗体偶联而得，DAR为4。 Tavotek公司拥有三个核心研发平台TavoSelect™、TavoPrecise™和TavoMIP™。 TAVO307在临床前研究中展现出强大的肿瘤细胞毒性，已在多种肿瘤细胞系的体外细胞毒性实验以及CDX和PDX（患者来源的异种移植）肿瘤模型中验证。 TAVO307目前处于临床前研究阶段，正在进行的实验包括药代动力学研究和安全性评估，以支持未来的新药临床试验申请。 一.CDH17ADC：SOT109 Synaffix偶联技术及toxSYN®接头有效载荷 SOTIO Biotech报道了SOT109的进展，标题为《Preclinical safetyand efficacy of SOT109, an antibody-drug conjugate targetingcadherin 17 (CDH17) for the treatment of colorectal and othergastrointestinal tract tumors》。 ØSOT109是由SOTIO Biotech研发的靶向CDH17的ADC药物，由Synaffix专有的GlycoConnect™HydraSpace™临床阶段偶联平台，SYNtecanE™专有的接头有效载荷系统，该系统包含exatecan有效载荷（DAR=4），以及Biocytogen的RenMab™平台生成的全人源抗体三部分结合而得。 Synaffix的偶联技术用治疗性有效载荷取代了现有的抗体聚糖，并结合了优化的接头，可实现广泛的治疗效果和耐受性。 SOT109靶向过表达的肿瘤抗原CDH17，在结直肠癌的临床前模型中 表 现 出 强 大 的 抗 肿 瘤 功 效 和 干 净 的 安 全 性 。 这 些 数 据 表 明 ，SOT109作为胃肠道恶性肿瘤患者的治疗候选药物具有巨大潜力，并支持SOT109的进一步临床开发。 一.CDH17抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CDH17”，共获得283组申请，受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、日本、中国、澳大利亚、丹麦、加拿大、德国等。 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“CDH17”，发现尚无CDH17抑制剂获批上市，药物研究主要集中早期临床和临床前，正是布局的好时机。 二.Ly6E背景介绍 Ly6E（淋巴细胞抗原6家族成员E）是一种GPI锚定细胞表面蛋白，经常在TNBC、NSCLC、HNSCC、ESCC、OVCA和PDAC等多种癌症中表达，在正常组织中表达最少，因此被认为是一个有前景的ADC靶点。 Ly6E富含脂筏微结构域，通过调节内吞运输和信号传导等膜依赖性过程，广泛参与免疫调节、病毒感染和肿瘤发生等生物学过程，如Zhu等人报道LY6E-PHB1-TRIM21组装体降解CD14减轻LPS诱导的炎症反应的蛋白质 靶向Ly6E的药物开发为抗病毒治疗和肿瘤免疫治疗提供了新的思路和靶点，目前尚无靶向Ly6E的药物获批上市，主要药物的研发集中在ADC上，如罗氏的RG7841以及Zymeworks的ZW327等。 RG7841是进展最快的Ly6E ADC药物，但因临床疗效不佳等导致临床开发被终止，Zymeworks采用其独有的新一代TOPO1iADC技术平台，有望改善ZW327的成药性。 二.Ly6EADC：ZW327 Zymeworks报道了ZW327的进展，标题为《ZW327, a novel Ly6E-targeting antibody-drug conjugate bearing a topoisomerase 1inhibitor payload》。 ZW327是由Zymeworks基于其TOPO1i ADC技术平台开发的新一代Ly6E ADC药物，通过马来酰亚胺锚和甘油甘氨酸苯丙氨酸（GGFG）-氨基甲基（AM）的可切割接头将携带Fc沉默突变的人源化IgG1抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂喜树碱类药物ZD06519偶联而得，DAR为8。 Zymeworks是一家成立于2003年位于温哥华的上市生物技术公司，目前该公司已拥有四项专利技术平台：Azymetric™，ZymeLink™，EFECT™和ProTECT™。 此次AACR会议，Zymeworks将带来ZW327的临床前数据，ZW327在与靶阳性肿瘤细胞共培养时显示出良好的旁观者介导的对Ly6E阴性细胞的杀伤。ZW327的单次给药导致跨异种移植模型的肿瘤消退，并显示出良好的PK特征。 Zymeworks目前有两款药物进入临床开发，包括ZW171和ZW191，ZW327目前处于临床前开发阶段。 二.Ly6E抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“Ly6E”，共获得334组申请，受理局申请数量依次为日本、美国、欧洲专利局、中国、世界知识产权组织、加拿大、以色列、澳大利亚、挪威、巴西等。 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“Ly6E”，发现尚无Ly6E抑制剂获批上市，临床研发管线不多，竞争尚不激烈。 三.STEAP1背景介绍 前列腺1六跨膜上皮抗原（STEAP1）属于STEAP家族，STEAP家族有4个成员，包括STEAP1、STEAP2、STEAP3和STEAP4。 STEAP1首次在晚期前列腺癌中被发现，是一种充当转运蛋白的细胞表面蛋白，是肿瘤细胞和邻近肿瘤基质细胞之间细胞间通讯以促进肿瘤生长所必需的。 STEAP1主要在腺上皮细胞，特化上皮细胞上表达，在癌细胞中也表达，例如前列腺癌，膀胱癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌和尤文肉瘤中表达，不同癌症中的表达情况存在差异。 STEAP1作为一种新型的癌症治疗靶点备受关注，STEAP1的功能取决于癌症的类型，目前常用的靶向疗法有抗体疗法和CAR-T细胞疗法。 其中抗体疗法包括Amgen的新型双特异性抗体是xaluritamig（AMG509）、艾伯维的ABBV-969、AdcentrxTherapeutics的ADRX-0405等，STEAP1 CAR-T细胞疗法还处于早期开发中。 三.STEAP1 ADC：ABBV-969 艾伯维将口头报告ABBV-969的最新研究数据，标题为《ABBV-969: Afirst-in-class dual-targeting PSMA-STEAP1 drug conjugate for thetreatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer》。 ABBV-969是艾伯维研发的一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）和STEAP1的新型ADC药物，通过接头将双可变域免疫球蛋白（DVD-Ig）和专有拓扑异构酶-1（Top1）抑制剂偶联而得。 ABBV-969目前正在进行1期临床试验，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。这项1期开放标签研究（NCT06318273）评估了ABBV-969单一疗法的安全性、PK和疗效。 该1期试验分为两个部分，第1部分（剂量递增）以贝叶斯最佳区间设计为指导，主要基于DLT的发生率。最多招募约60名患者;在第一个给药周期中评估DLT。第2部分（剂量扩展）将在2（1：1）或3（1：1：1）剂量水平（在第1部分中确定）随机分配∼60名患者。 三. STEAP1和IL-12的CAR-T细胞疗法 英国帝国理工学院报道了一款靶向STEAP1和IL-12的CAR-T细胞疗法，标题为《STEAP1 targeting CAR-T cells equipped with collagen-binding IL-12 for advanced prostate cancer》。 他们报道了靶向STEAP1的CAR-T细胞，它们在识别STEAP1蛋白时有条件地表达胶原结合结构域融合的IL-12（CBD-IL-12）。 研究表明，CBD与IL-12的融合显着增加了小鼠前列腺肿瘤中IL-12的浓度，并抑制了其从CAR-T细胞分泌后的全身扩散。 流式细胞术分析显示，表达STEAP1 CAR-T细胞治疗后，肿瘤中T细胞、NK细胞和交叉呈递树突状细胞增加，单核细胞髓源性抑制细胞（M-MDSC）减少。 表达CBD-IL-12的CAR-T细胞结合抗PD-1和抗CTLA-4抗体，无需预处理即可根除已建立的小鼠前列腺癌模型，并产生