创新药周报：解码超重改善热门靶点GLP-1R

一、本周聚焦：超重改善热门靶点GLP-1 随着全球范围内肥胖人群比例持续上升，超重改善越来越受到重视。而GLP-1受体靶点正在成为减重药开发的主流方向。本周周报，我们首先以3个小问题从底层逻辑解读GLP-1R，然后详细解读GLP-1RA在超重改善适应症的临床研究，最后盘点国内外GLP-1RA管线布局情况。 超重改善热门靶点GLP-1科普：GLP-1的受体分布广泛，可实现复杂的生理功能。GLP-1RA常以“-鲁肽（-glutide）”为后缀。我们推测：1）长效、口服逐步实现对短效注射的替代；2）多重激动是未来的发展方向。 GLP-1RA多靶激动剂减重效果显著：Tirzepatide（GIP/GLP1R）一项为期72周的全球3期研究中高剂量组平均减重幅度超过20%， 令人瞩目 。IBI362（GCG/GLP1R）也在1b期临床研究中展现出良好的耐受性与初步的减肥效用。 GCG/GLP1R：共3家企业布局，包括勃林格殷格翰、信达生物、阿斯利康，其中勃林格殷格翰的BI456906注射液与信达生物的IBI362均已进展至临床2期； GIP/GLP1R：3家企业布局，包括礼来制药、翰森制药、鸿运华宁，其中礼来制药的Tirzepatide注射液进展遥遥领先，已进展至3期研究阶段。 FGF21/GLP1R：靶点组合仅东阳光药布局，目前处于1期临床研究阶段。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的泽璟制药-U、华东医药、罗欣药业、海思科、恒瑞医药。后5的为复星医药、南新制药、百奥泰-U、迈威生物-U、丽珠集团。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为乐普生物-B、北海康成-B、三生制药、亚盛医药-B、三叶草生物-B。后5的为药明巨诺-B、嘉和生物-B、和铂医药-B、复星医药、加科思-B。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：超重改善领域热门靶点：GLP-1 2022年9月7日，礼来GIP/GLP-1受体双激动剂Tirzepatide的上市申请获得NMPA受理，昭示着又一重磅炸弹即将登陆中国市场。2022年9月6日，全球GLP-1领军企业诺和诺德（2021年GLP-1药物为诺和诺德贡献95亿美元营收）的口服司美格鲁肽减肥适应症首次在国内获批临床。随着全球范围内肥胖人群比例持续上升，超重改善越来越受到重视，而GLP-1受体靶点正在成为减重药开发的主流方向。 本周周报，我们为大家带来靶点科普系列又一新星：GLP-1R。我们首先以GLP-1是如何改善代谢活动的，GLP-1轴药物设计思路，与GLP-1R的最佳组合靶点这3个小问题从底层逻辑解读GLP-1R；然后，以Tirzepatide、Mazdutide及司美格鲁肽为例详细解读GLP-1RA在超重改善适应症的临床研究；最后，盘点国内外GLP-1RA管线布局情况。 1.1三问三答，科普超重改善热门靶点GLP-1R GLP-1RA： 天然激素类似物，从降糖到减重 。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）是由胰高血糖素原衍生而成的一种肽类激素，主要由肠道和脑干产生。血液循环中GLP-1的主要来源是肠道，而散布在整个上皮层的肠内分泌L细胞可感受肠内增加的营养水平，从而使GLP-1的释放速度与摄入营养物质的吸收速度相匹配。 GLP-1主要作用于代谢过程，参与餐后营养摄入调节控制。20世纪90年代，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）被发现可以改善2型糖尿病。随着GLP-1RA的广泛应用，人们逐渐意识到服用GLP-1RA可使患者体重下降，GLP-1RA进一步被开发用于治疗肥胖。 图表1：GLP-1RA分子结构（以利拉鲁肽、司美格鲁肽为例） Q1：GLP-1与GLP-1RA如何改善代谢活动？ GLP-1只有一个已知受体即GLP-1R。在小鼠模型中，观察到该受体表达于胰腺（β细胞和δ细胞、大脑（包括后脑区和下丘脑）、传入迷走神经、心房心肌细胞、血管平滑肌（包括肾传入小动脉）、肺和一些免疫细胞。有趣的是，尽管一些研究报道了GLP-1对肝功能具有改善作用，但并没有很好的证据表明GLP-1R在肝脏中表达。 图1：GLP-1RA的作用 GLP-1的生理功能较为复杂，具体来说，GLP-1及GLP-1RA主要通过以下方式发挥代谢改善作用： 促进胰岛素分泌：胰岛素β细胞中的GLP-1R激活时会刺激胰岛素的分泌，而这种分泌在低血糖水平下是观察不到的。也就是说，当β细胞同时检测到血糖水平的升高和来自肠道的激素信号时，才会刺激胰岛素的释放。这一过程是由GLP-1与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）联合介导的，二者都可以在餐后促进胰岛素的分泌，其中，GIP对餐后胰岛素分泌的促进作用更强。GLP-1RA的临床应用即将GLP-1R的活性提升至超生理水平，从而有助于增加T2DM患者的胰岛素分泌。 抑制胰高血糖素：GLP-1一直被认为可抑制胰岛素α细胞释放胰高血糖素。但由于大多数α细胞并不表达GLP-1R，因此这种抑制作用是间接的。同时，低水平的GLP-1足以抑制胰高血糖素的释放。 抑制胃排空，增强饱腹感：GLP-1可抑制胃排空，有助于维持营养物质进入十二指肠的速度与小肠吸收的速度之间的平衡。因此临床上，GLP-1RA可通过减缓餐后葡萄糖吸收从而维持血糖水平。另一方面，GLP-1RA治疗患者经常报告胃肠道反应，包括恶心和呕吐。 抑制食欲，调节食物摄入量：在胃切除术后，可观察到GLP-1的大幅升高会使患者厌食，同时，抑制高水平GLP-1会增加饥饿感。但在健康人群中，几乎没有证据支持健康个体摄入食物后GLP-1低水平的升高会影响食物摄入。由于通路较为复杂，直接的对应关系是很难被研究的。 心血管保护作用：在广泛的临床研究中，证实了GLP-1对健康与非健康人群均具有心血管保护作用，包括心率增加、收缩压降低、改善心脏功能等等。 Q2：基于GLP-1轴的药物设计思路有哪些？ 基于GLP-1轴治疗T2DM主要有2种设计思路，包括： DPP-4抑制剂：以“-格列汀（-gliptin）”为后缀。这类治疗药物通常通过口服给药，通过抑制GLP-1在循环中失活，提高活性GLP-1水平而发挥作用。 GLP-1受体激动剂：这类治疗药物通常是基于GLP-1序列设计的多肽，以“-鲁肽（-glutide）”为后缀。GLP-1RA的主要设计点在于延长血液半衰期，以降低给药频率（2天一次到一周一次）。这类药物大多通过皮下注射给药，但已有口服剂型获批上市。 除此之外，在研管线还有小分子受体激动剂和具有最佳信号平衡的GLP-1R联合多激动产品。GLP-1轴药物的局限性在于仅能在低低血糖风险下改善胰岛素分泌，如前所述，这是由于GLP-1促胰岛素分泌过程是葡萄糖依赖的，仅能在高血糖水平下起作用。 GLP-1国内外用药地位不断提升，长效、多靶是未来发展趋势。GLP-1受体激动剂在国内外指南中的地位不断提升，逐渐成为2型糖尿病的标准治疗之一。纵观GLP-1行业，目前发展趋势： 长效、口服逐步实现对短效注射的替代。目前全球有7款药物获FDA批准上市，包括3款短效制剂（艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽）与4款长效制剂（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽）。由研发轨迹可看出，GLP-1受体激动剂的发展经历了从短效，到长效，再到口服的历程，作为需长期使用的慢病用药，在疗效相近的情况前，长效所带来的用药便利是竞争的核心优势。 多靶产品有望在激烈的同质竞争中突出重围。GLP-1单靶产品竞争已趋于白热化，开发多靶点受体激动剂有望成为突围之法。GIP、GCG等可与GLP-1实现良好的协同作用。多靶点激动剂可实现更优的降糖效果，并能额外获得减重、心血管及代谢指标改善等多重获益。目前礼来的GLP-1/GIPR双重激动剂Tirzepatide糖尿病适应症已获FDA批准上市。 图表2：GLP-1受体激动剂研发历程 就减肥适应症而言，与磺酰脲类等其他胰岛素促分泌剂不同，GLP-1RA可通过抑制食欲而促进减肥，并对非糖尿病患者同样有效。相比之下，DPP-4抑制剂则往往是重量中性的。而可能是由于手术比单纯提高餐后GLP-1水平有更广泛的生理影响，因此相比减肥手术而言，GLP-1R的疗效并没有那么有效。为了提高GLP-1RA血糖与体重控制效力，多靶产品被陆续开发出来，包括GIP+GLP-1、GCG+GLP-1等等。 Q3：GLP-1R与何种靶点组合可实现治疗效果增强？ 由于胃肠道分泌的肽类激素种类繁多，且均可不同程度地调节食物摄入、胃排空速率、胰岛素和胰高糖素释放等多条途径，因此均有潜力成为治疗代谢性疾病的靶点。以肠道L细胞为例，前胰高血糖素原（preproglucagon, GCG）可衍生出：胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）、GLP-2、胃泌酸调节素（oxyntomodulin, OXM）、肠高糖素（Glicentin）及中间肽-2（IP2）。 在GLP-1R功能与安全性得到验证的基础上，为GLP-1R附加其他激动靶点有很大机会获得更强的治疗效果。 图表3：前胰高血糖素原衍生肽 GIP：有证据表明，增加GIP可以以多种方式增强和补充GLP-1受体激动剂的疗效。 GIP具有葡萄糖依赖性作用，在血糖水平高时刺激胰岛素分泌，在血糖水平低时增加胰高血糖素分泌，从而在不增加低血糖的情况下改善血糖控制。 Tirzepatide就是一种可注射的GIP和GLP-1受体双重激动剂。研究表明，与安慰剂或每周皮下注射马马鲁肽1 mg相比，接受替西帕肽治疗的患者的血红蛋白A1c和体重减少更多。FDA于2022年5月13日批准Tirzepatide用于治疗2型糖尿病。 GCG：同时激活GLP-1R与GCGR可在促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重之外，增加能量消耗，并改善肝脏脂肪代谢等效应。Mazdutide（IBI362）即为一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），具有平衡的GCGR与GLP-1R激动作用，具有同类最有潜力。 1.2GLP-1受体是肥胖主流研发靶点，多靶产品减重效果备受瞩目 肥胖人群比例持续上升，GLP-1受体是主流研发靶点。肥胖已经成为一种全球性疾病，过度肥胖可增加2型糖尿病发病率，还会诱发三高、肝硬化等多种慢性疾病，严重缩短预期寿命。《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》数据显示：我国成年居民超重肥胖超过50%；具体而言成年人（≥18岁）中超重和肥胖比率分别为