创新药周报：ADA2023年会GLP-1R靶点研发进展更新

www.hczq.com@2021华创版权所有证券研究报告创新药周报20230625：ADA 2023年会GLP-1R靶点研发进展更新本报告由华创证券有限责任公司编制卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。2023-06-25证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。肥胖成为现代人健康和外在的烦恼3随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，越来越多的工作形式为久坐的性质、交通方式的变化以及城市化加剧均使缺少体力活动问题加重，当前肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，以及某些癌症，造成了沉重的疾病负担。据统计，当前全球肥胖症（Obesity）患者分别为6.5亿人，到2030年可能达到11.2亿人。肥胖的诊断标准包括腰围（WC）、腰臀比（WHR）、腰围身高比（WHtR）、体质指数（BMI）等，其中BMI是国际上测量与诊断超重和肥胖使用最广泛的指标，其计算方法为体重（kg）/身高平方（m2）。WHO定义，BMI≥25时为超重，BMI≥30时为肥胖，该标准被美国、欧洲、日本、韩国等多国采用；中国定义，当BMI≥24时为超重，BMI≥28时为肥胖。而当下“以瘦为美”的主流审美，更使得减肥成为大众消费需求。资料来源：WHO，辉瑞官网，华创证券┃肥胖流行病学类型中国WHO肥胖BMI>28BMI>30超重28>BMI>2430>BMI>25正常24>BMI>18.525>BMI>18.5过轻BMI<18.5BMI<18.5┃BMI指数是诊断是否肥胖的通用标准 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。GLP-1R：最好的肥胖症和糖尿病治疗靶点4胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种多肽类激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织，结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活GLP-1R还能够延缓胃排空并抑制食欲。GLP-1R已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点。天然的GLP-1半衰期短，仅有1-2分钟，因此基于GLP-1类似物的GLP-1R激动剂研发主要通过对多肽结构进行改造以延长半衰期。早期的GLP-1R激动剂通过皮下注射，随着诺和诺德研发的口服司美格鲁肽于2019年上市，为患者提供了更便捷的治疗选择，口服GLP-1R激动剂也成为新的研发方向。资料来源：Juris J. Meier, GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus，华创证券┃GLP-1的生理功能 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。已上市GLP-1RA5产品用法公司美国获批中国艾塞那肽1日2次阿斯利康2005已上市艾塞那肽微球1周1次阿斯利康2012已上市利拉鲁肽1日1次诺和诺德2009已上市利司那肽1日1次赛诺菲2013--阿必鲁肽1周1次GSK2014（2017退市）--度拉糖肽1周1次礼来2014已上市贝那鲁肽1日3次仁会生物2016中国已上市司美格鲁肽1周1次诺和诺德2017已上市聚乙二醇化洛塞那肽1周1次豪森药业2019中国已上市替尔泊肽1周1次礼来2022已上市资料来源：医药魔方，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。GLP-1全球销售额已超过220亿美元6资料来源：各公司官网，医药魔方，中康开思，华创证券2.8 3.4 5.7 9.8 13.4 25.0 58.0 010203040506070201620172018201920202021202205010015020025020092010201120122013201420152016201720182019202020212022艾塞那肽艾塞那肽微球利拉鲁肽-降糖利拉鲁肽-减肥阿必鲁肽度拉糖肽司美格鲁肽-糖尿病司美格鲁肽-减肥司美格鲁肽-口服替尔泊肽┃全球GLP-1销售额（亿美元）┃中国GLP-1销售额（亿元）2022年全球GLP-1RA销售额已超过220亿美元，国内的销售额也近60亿元。2023年美国糖尿病协会第83届大会于6月23日到26日在美国圣迭戈举行。作为糖尿病领域顶级学术盛宴之一，来自世界各地的众多专家学者齐聚探讨糖尿病新研究和治疗进展。在本次大会上，多项GLP-1新药公布了最新临床数据。 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号礼来：口服小分子Orforglipron减重14.7%7Orforglipron是礼来和中外制药合作研发的GLP-1RA口服小分子，目前已启动临床III期研究，本次公布了在超重和2型糖尿病患者中两项临床II期研究最新数据。参与者的平均基线体重为240磅（109公斤）。在26周的主要终点，orforglipron（12 mg、24 mg、36 mg或45 mg）在所有剂量下均显示出统计学显著的剂量依赖性体重减轻，从8.6%（19.8磅或9.0 kg）到12.6%（29.3磅或13.3 kg）不等，而安慰剂组为2.0%（4.6磅或2.1 kg）。服用orforglipron的患者体重在36周时继续下降，下降幅度从9.4%（21.6磅或9.8公斤）到14.7%（34.0磅或15.4公斤）不等，而安慰剂组为2.3%（5.3磅或2.4公斤）。所有四个测试剂量的orforglipron均达到了所有关键的次要终点，达到体重减轻≥5%的参与者比例分别为72%、90%、92%和90%，安慰剂组为24%；相比，体重减轻≥10%的参与者比例分别为47%、62%、75%和69%，安慰剂组为9%；BMI比基线降低3.4 kg/m2、4.7 kg/m2、5.0 kg/m2和5.5 kg/m2，安慰剂组为0.9 kg/m2；腰围比基线减少9.6厘米、11.2厘米、10.6厘米和13.6厘米，而安慰剂组为4厘米。胃肠道副作用是最常见的不良事件，通常为轻度至中度，通常发生在剂量递增期。另一项II期研究评估了orforglipron与安慰剂和度拉糖肽相比治疗2型糖尿病的疗效。数据发表在美国糖尿病协会第83届科学会议上，同时发表在《柳叶刀》上。该研究达到了其主要和次要终点，orforglipron在26周时实现了A1C和体重的显著降低，在26周时的A1C平均降低2.1%（平均基线为8.1%），而安慰剂和度拉糖肽分别为0.4%和1.1%；orforglipron在患有2型糖尿病的成年人中减轻体重达10.1 kg（或22.3 lb）（平均基线为100.3 kg或221.1 lb），而安慰剂组为2.2 kg（或4.9 lb），度拉糖肽组为3.9 kg（或8.6 lb）。使用orforglipron后65%至96%的参与者在26周时A1C低于7.0%，而度拉糖肽组这一比例为64%，安慰剂组为24%。在orforglipron剂量大于3 mg组中，18%-34%的参与者达到A1C低于5.7%。资料来源：礼来官网，ADA 2023，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号礼来：GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽数据更新8SURMOUNT-2是一项3期临床试验，评估了替尔泊肽（10 mg和15 mg）对肥胖或超重和2型糖尿病参与者的慢性体重管理的有效性和安全性。与安慰剂相比，替尔泊肽在两项评估中都达到了共同主要终点和所有关键次要终点，服用10 mg替尔泊肽的患者平均体重减轻13.4%（29.8磅或13.5公斤），15 mg组平均体重减轻15.7%（34.4磅或15.6公斤），而安慰剂为3.3%（7.0磅或3.2公斤）。替尔泊肽组81.6%（10 mg）和86.4%（15 mg）的人体重至少减轻了5%，而服用安慰剂组为30.5%。两种剂量的替西帕肽在治疗72周时达到了疗效评估的所有关键次要终点，包括：服用15 mg替西帕肽的参与者体重减轻≥15%和≥20%的比例分别为51.8%和34.0%，而安慰剂组为2.6%和1.0%；A1C达到<5.7%的参与者百分比分别为55.3%（10 mg）和50.2%（15 mg），而安慰剂组为2.8%；腰围减少分别为11.2厘米（10mg）和13.8厘米（15 mg），而安慰剂组为3.4厘米；空腹血糖降低分别为49.2 mg/dL（10 mg）和51.7 mg/dL，安慰剂组为2.4 mg/dL；替尔泊肽组相比安慰剂组对收缩压（-7.2 mmHg对-1.0 mmHg）、空腹甘油三酯（-28.6%对-5.8%）、高密度脂蛋白胆固醇（8.2%对1.1%）和非高密度脂素胆固醇（-6.6%对2.3%）的改善显著更大。替西帕肽的总体安全性与先前报道的SURMOUNT和SURPASS试验一致，与批准用于治疗肥胖和超重的基于肠促胰岛素的疗法相似。最常见的不良事件是与胃肠道相关的，通常为轻度至中度，通常发生在剂量递增期。与安慰剂（6.3%[恶心]、8.9%[腹泻]、3.2%[呕吐]、4.1%[便秘]）相比，接受替西帕肽治疗的患者（10 mg和15 mg）出现恶心（20.2%、21.9%）、腹泻（19.9%、21.5%）、呕吐（10.9%、13.2%）和便秘（8.0%、9.0%）的频率更高。礼来已向FDA递交了慢性体重管理适应症的上市申请。资料来源：礼来官网，ADA 2023，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号BI&Zealand：GCG/GLP-1双受体激动剂survodutide9BI和Zealand Pharma公布了GCG/GLP-1双受体激动剂survodutide（BI 456906）在接受46周治疗、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受试者的最新数据。II期研究包括两项分析：计划治疗分析（随机分组时分配的剂量，也是主要终点）和实际治疗分析（治疗结束时的剂量）。完成研究的4.8 mg剂量组受试者（实际治疗分析）体重下降接近19%。计划治疗分析结果显示，随机分组至4.8 mg剂量组的所有受试者体重下降接近15%。Survodutide治疗组受试者的体重下降趋势并未在第46周进入平台期，提示如延长治疗期，受试者体重可进一步下降。46周治疗期结束后，在接受survodutide治疗的两个最高剂量组中，高达40%的受试者体重下降至少20%，而安慰剂组中这一比例为0%。在survodutide 4.8 mg剂量组中，体重下降15%或更多的受试者比例为67%，而在安慰剂组中为4.3%。接受survodutide治疗的受试者未出现非预期安全性或耐受性问题。Survodutide治疗组中，4.2%的受试者报告严重不良事件，而在安慰剂组中，这一比例为6.5%。两组受试者中，分别有24.6%和3.9%的受试者因不良事件而终止治疗，主要是剂量递增期发生的胃肠道不良事件。多数治疗终止由剂量快速递增期发生的不良事件引起。如剂量