抗体药物偶联物：让‘魔法子弹’成为现实

1344355777881012199719981999200020012002200320042005200620072008200920102011癌症治疗走向单克隆图1：1997—2024年 launches 的单克隆抗体 (mAb) 药物Copyright © 2025 Citeline, a Norstella company. (未授复印禁止)。2 月 1 日 2025 年# 启动mAbs年癌症是全球主要死亡原因之一，预计到2040年将导致1630万人死亡。1癌症的治疗干预包括手术切除、放射治疗和药物治疗。虽然有效，但长期使用细胞毒性化疗需要在达到足够的抗肿瘤疗效的同时，最大限度减少对健康细胞的损伤和使人衰弱的副作用，这是一项长期且谨慎的平衡。因此，20世纪90年代出现了从传统化疗转向更具针对性的治疗趋势：癌症疗法随后从强力但略显无差别的化疗发展到靶向生物疗法。1907年由德国医生保罗·埃尔利希提出，理想状态是结合化疗的细胞毒性以及生物疗法的肿瘤特异性的一种混合疗法。化疗的早期发展已经产生了一系列抗体药物偶联物：“神奇子弹”成为现实 。 14161827354351596577951111221412012201320142015201620172018201920202021202220232024来源：Pharmaprojects，2024年10月对于细胞毒素来说，其毒性太过强大以至于无法进行全身性给药，但现在有可能将其与一种抗体连接，从而成为一种“智慧化疗”形式。因此，这些抗体药物偶联物（ADCs）有可能使埃尔利希的“神奇子弹”理论成为对抗癌症的新工具。2针对肿瘤特异性抗原的独特可药物靶点逐渐出现。靶向生物制剂，如单克隆抗体（mAbs），提供了多功能的新型药物平台，1997年利妥昔单抗成为首个在耐药B细胞淋巴瘤治疗中获批的mAbs。随后，mAbs驱动的癌症药物开发迎来爆发，目前已有141种mAbs上市用于治疗各种癌症形式（图1）。 3ADCs的构成ADCs由三个组分构成：抗体、连接子和有效载荷。针对肿瘤抗原的抗体作为靶向递送系统，将ADC直接引导至表达抗原的肿瘤细胞，避免对健康细胞的毒性及不良反应。靶点选择对于ADC的疗效至关重要，那些在肿瘤细胞表面高表达且优先或特异性表达的靶点最佳。在抗体选择方面，当前ADC主要基于免疫球蛋白G（IgG），其兼具长半衰期和强大的抗体介导免疫效应。此外，通过使用嵌合抗体和人源化抗体，已解决潜在的免疫原性副作用问题。 第二个成分是连接分子。该分子连接抗体和有效载荷部分，其功能在于确保高细胞毒性有效载荷在全身循环中稳定地与抗体结合并保持惰性。可切割连接分子是目前开发中最常用的，允许在细胞内或细胞外环境差异的刺激下释放有效载荷，例如pH值或氧化还原电位的变化，这些变化会导致键断裂。3相反地，非解离连接子在抗体被溶酶体降解时释放所附着的有效载荷。这些键确保了在血液循环和肿瘤微环境中具有更高的稳定性，并且与非解离连接子相比，它们与更高的疗效和更低的毒性相关。例如 701614124453图2：开发中ADCs（抗体偶联药物）中最常见的有效载荷Copyright © 2025 Citeline, a Norstella company. (未授复印禁止)。4 January 2025IR700ErubulinTubulysin B杜卡霉素Exatecan喜树碱Auristatin (E/F)吡咯并苯二氮曲妥珠单抗-美坦新（Kadcyla），由罗氏公司研发，由曲妥珠单抗通过非还原性硫醚连接子连接DM1分子组成。4与传统的非偶联型曲妥珠单抗和通过可还原二硫键偶联到其他美坦新类化合物的曲妥珠单抗相比，这显示出更高的活性。5ADC的最终且最重要的组成部分是有效载荷，即负责其抗癌作用的细胞毒性分子。虽然早期的ADC使用了传统的化疗药物作为细胞毒性有效载荷，但这些药物缺乏效力，因为它们的效力不足以产生足够的抗癌效果。4然而，抗体的构象结构也限制了其可承载的负载量抗体药物偶联物：“神奇子弹”成为现实 322由ADC结构承载。Thailanstatin MaytansinoidMertansine (DM1) Ravtansine (DM4)相应地，理想的载荷应当具有足够的细胞毒性以实现治疗效果，同时减少需要更高剂量从而导致有害副作用的要求。目前，在ADC药物开发中应用最广泛的载荷药物是Auristatins，具体为单甲氧基Auristatin E（MMAE）和单甲氧基Auristatin F（MMAF），如图2所示，目前有70种ADC药物处于临床开发阶段。观察到最广泛采用的载荷药物与替代载荷药物之间存在显著差异，这可归因于载荷药物特性（如稳定性和毒性）在临床应用中所带来的挑战。 。 222222来源：Pharmaprojects，2024年10月SN38AmanitinBelotecanPNU-159682Calicheamicin6 511119977223344222211331111ADCs的作用机制图3：处于积极开发阶段ADCs最常见的机制DNA抑制剂微管蛋白抑制剂微管抑制剂蛋白降解剂EGFR拮抗剂B7-H3拮抗剂ERBB-2拮抗剂DNA拓扑异构酶抑制剂微管蛋白聚合抑制剂ADCs通过静脉给药进入血流以避免mAb成分的降解。连接的抗体充当“生物导弹”，引导ADC到达表达抗体的肿瘤细胞，与之结合，形成ADC-抗原复合物，随后通过受体介导的内吞作用被内化。7在内部化过程中，ADC被降解，从而释放细胞毒性有效载荷并导致癌细胞死亡。细胞死亡的独特机制取决于有效载荷试剂，其中DNA和微管蛋白结合试剂最为常用8如图3所示。微管抑制剂如阿瑞斯汀和马坦松类化合物通过干扰有丝分裂发挥作用。百适通（Adcetris）由Seagen于2011年推出，后被辉瑞收购，是一种靶向CD30的单克隆抗体（mAb）与单甲氧基阿瑞斯汀E（MMAE）偶联物，用于治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和系统型大细胞淋巴瘤。 110088拮抗剂 7777666655555544444444来源：Pharmaprojects，2024年10月TROP2抑制剂驱动蛋白抑制剂CD19拮抗剂Claudin 18 受体拮抗剂叶酸受体拮抗剂DNA指导的RNA聚合酶IIERBB-2 酪氨酸激酶抑制剂尽管微管抑制剂是具有强大效力的有效载荷，已在杀死肿瘤细胞方面显示出良好效果，但这些化合物被发现对非主动分裂的静态癌细胞（即非活跃的肿瘤细胞）效果较差。10另一方面，DNA损伤化合物，如卡里克霉素和双碳霉素，通过破坏DNA结构诱导细胞凋亡，从而靶向整个细胞周期。这一机制已在临床实践中得到体现，例如ADC Therapeutics于2021年推出loncastuximab tesirine（商品名为Zynlonta），这是一种靶向CD19的单克隆抗体，连接了吡咯并二氮（PBD）荷。PBD不可逆地与DNA的 minor grooves结合形成交联，这阻止了DNA复制和细胞分裂，从而导致细胞死亡。4淋巴瘤。MMAE与微管蛋白二聚体结合，抑制其聚合，从而干扰G2/M有丝分裂期，导致细胞通过凋亡死亡。9免疫刺激剂ERBB-3拮抗剂Nectin-4拮抗剂 6一把双刃剑毫无疑问，ADCs通过将靶向药物递送和细胞毒性结合成单一制剂，为传统疗法提供了一种有前景的替代方案，但它们并非没有潜在的缺点。高细胞毒性的有效载荷和潜在的免疫原性抗体部分意味着许多ADCs将在临床开发阶段因不可接受的毒性、不良免疫反应和不良风险效益比而失败。即使在目前获批的13种ADCs中，许多患者也会因无法忍受的副作用而需要减少剂量、延迟治疗或中断治疗。与mAb药物的药代动力学和药效学相符，高亲和力结合使有效载荷能够与mAb偶联，提高有效载荷向靶细胞的递送选择性，并提高其治疗指数。11然而，剂量限制 ADCs可能产生毒性副作用有几种机制。最初开发的ADCs在临床环境中失败，由于低毒性、高免疫原性、不稳定的有效载荷-靶向连接以及脱靶药物毒性等因素。然而，持续的 разработки 已为这些潜在问题提供了解决方案，第二代ADCs弃用了具有高度免疫原性的鼠源抗体，转而使用人源化嵌合抗体，大大降低了不良免疫反应的风险。10毒性一直是ADC药物开发中的一个持续性问题，常常需要进行剂量降低至亚治疗水平，这限制了药物的有效性。7 7441133111155##ADCs的发展格局图4：ADCs的发展格局s sg gu ur rD De en ni il le ep pi iP P临床前Phase I首个ADC于2000年获得FDA批准。Gemtuzumabozogamicin作为辉瑞公司的Mylotarg产品上市，是一种靶向CD33的人源化单克隆抗体，其偶联了N-乙酰氨基-γ-卡拉霉素细胞毒性载荷。该药物适用于治疗CD33阳性复发急性髓系白血病（AML）。然而，辉瑞公司在2010年停止了Mylotarg的商业供应，原因是细胞毒性载荷过早释放导致死亡事件。92017年，Mylotarg获得了FDA的重新批准，用于较低剂量的使用、不同的给药方案，以及针对不同的患者群体，降低了最大血药浓度并增强了安全性。13当前的ADC药物研发领域涵盖654种药物（图4）。如后文所述，这个相对庞大的领域仅包含13种获批药物，超过一半的候选药物仍处于临床前开发阶段。此外，目前还有192种ADC药物处于I期临床试验阶段。 7777第二阶段 226688113来源：Pharmaprojects，2024年10月III期预售登记启动如Mylotarg的批准流程所示，ADC（抗体偶联药物）的发展领域并非毫无陷阱。葛兰素史克（GSK）的BCMA靶向ADC belantamab mafodotin（商品名Blenrep）于2020年获得欧盟和美国的附条件批准，用于治疗多发性骨髓瘤。该药物采用单甲基澳瑞他汀F（MMAF）作为载荷，最初显示出良好前景，但在Phase III DREAM-3试验结果未能达到无进展生存期这一主要终点后，该药物被撤回。尽管遭遇这一障碍，GSK仍继续推进批准程序，其近期于2024年7月提交的欧盟申请已被受理审查。12,14II，仅有相对较少的候选药物进入关键性试验。这或许反映了在发挥强大的疾病靶向作用与潜在引发长期严重副作用之间难以取得平衡的困难。12 8表1：目前批准的ADCs通用名公司贸易名称gemtuzumab ozogamicinMylotarg辉瑞brentuximab vedotinAdcetrisSeagen (Pfizer)/Takeda曲妥珠单抗-美坦新Kadcyla罗氏inotuzumab ozogamicinBesponsa辉瑞polatuzumab vedotinPolivy罗氏enfortumab vedotinPadcevAstellas/Seagen：(Pfizer)trastuzumab deruxtecanEnhertuDaichii Sankyo/阿斯利康sacituzumab govitecanTrodelvy吉利德科学公司cetuximab sarotalocanAkaluxRakuten Medicalloncastuximab tesirineZynlontaADC Therapeutics/SOBIdisitamab vedotinAidexiRemeGentisotumab vedotinTivdakGenmab/Pfizermirvetuximab soravtansineElahereAbbvie在Mylotarg获批后，又过了11年才出现了另一款ADC药物进入市场。辉瑞的Adcetris（brentuximab vedotin）于2011年获得批准，用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤（HL）。该药物靶向CD30单克隆抗体，并传递靶向微管蛋白的单甲基澳瑞他汀E（MMAE）有效载荷。Adcetris在非霍奇金淋巴瘤（NHL）领域也取