证券研究报告2023年12月27日分析师：郑薇SAC：S0590521070002抗体偶联药物行业报告——ADC频频出海兑现，聚焦BIC、FIC或差异化优势产品 投资要点：ADC频频出海兑现，聚焦BIC、FIC或差异化优势产品ADC药物具备替代传统化疗的潜力，市场空间广阔。ADC将精准靶向的单克隆抗体同具备细胞杀伤毒性的小分子药物结合在一起从而兼具有效性和靶向性，单药形式主要应用于肿瘤领域末线治疗，能够克服传统化疗和靶向治疗局限性。自2019年Polivy获批以来，ADC创新时代正式开启，近年来共10项ADC药物获批，当前全球一共15款ADC药物获FDA批准上市，弗若斯特沙利文预计2023-2030年全球ADC药物市场规模将从114亿美元增长至647亿美元，CAGR达28.1%。ADC拥有良好的匹配度和协同性，MNC具备license in动力。ADC作为潜力品种，单药通常定位于肿瘤末线治疗，联合PD-1免疫抑制剂则有望提升为一线疗法，在多个适应症领域具备较大的应用潜力。对于海外大药企而言，ADC产品与其自身管线布局战略契合度较高，能够填补产品组合空缺，通过license in可以很大程度上节省自身时间成本，从而以较低投入博取未来广阔的市场空间。关注国内拥有BIC、FIC或差异化优势产品的企业。➢BIC产品：中国ADC产品具备BIC潜力的公司包括迈威生物（Nectin-4 ADC 9MW2821，全球进度前二）、翰森制药（B7-H3 ADC HS-20093，全球进度前二）、乐普生物（EGFR ADC MRG003，全球进度前二）、基石药业（ROR1 ADC CS5001，全球进度前三）等，其中翰森制药HS-20093与2023年12月与GSK达成合作协议，预计剩余几家公司的核心ADC产品在2024年同样有机会实现授权出海。➢FIC产品：CLDN18.2 ADC全球开发进度领先。其中康诺亚/乐普生物授权给阿斯利康的“First-in-Class”产品CMG901作为全球首创，石药集团的SYSA1801开发进度仅次于CMG901，同时表现出了较好的安全性，未来也有望成为“Best-in-Class”产品。EFGR/HER3 双靶ADC领域，百利天恒的BL-B01D1作为全球首款EGFR/HER3 双抗ADC产品，近期与BMS达成了重磅合作，8亿美元首付款打破了国产ADC对外授权金额的记录。➢差异化优势产品：以HER2（携载DXd类毒素）、TROP-2和B7H3为靶点的ADC药物未来有望突破泛瘤种领域，是海外药企丰富和补全现有抗肿瘤药物管线的重要拼图。拥有此类ADC产品、在2024年有望实现授权出海的药企主要有恒瑞医药（SHR-A1811：携载DXd类TOP-1抑制剂毒素的HER2 ADC，潜在“Me-better”产品；SHR-A2009：HER3 ADC；SHR-A1921：TROP-2 ADC）等。 目录ADC药物：兼具小分子药有效性和抗体药靶向性ADC研发如火如荼，近年大额授权频出第二部分ADC行业重点公司第一部分第三部分 ADC药物：兼具小分子药有效性和抗体药靶向性 ADC——精准制导的生物导弹定义：抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成的新型生物药物，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。组成：ADC由靶向抗体、载荷药物（Payload）和连接子（Linker）三部分组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在目标附近（例如癌细胞）释放载荷药物。作用机制：1）ADC的mAb识别并结合靶肿瘤细胞上存在的细胞表面抗原；2）ADC被癌细胞内吞或内化；3）通过不可裂解接头或可裂解接头从单克隆抗体释放的有效细胞毒素；4）有效载荷与靶点结合，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。ADC通用结构5ADC作用机理资料来源：Nature 《Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy》Zhiwen Fu ，国联证券研究所 ADC优势显著，克服传统化疗和靶向治疗局限性抗体：要求具有高亲和力+最低免疫原性。理想的抗体应与目标抗原结合，具有高亲和力，同时具有最低的免疫原性；所用抗体已由最初的鼠源抗体发展为人源化抗体，免疫原性大大降低；所用抗体多为免疫球蛋白G（IgG）抗体，IgG1是ADC常用的亚型，因为其在血清中含量最多。Linker: 稳定性至关重要。Linker的加入不应诱导聚集，并且需要确保可接受的PK特性，同时限制有效载荷在血浆中的过早释放（稳定性），并使活性分子在靶向作用位点有效释放。Linker分为两类：不可切割型和可切割型。不可切割型相连的药物因为释放的分解代谢产物通透性较差，通常不能发挥旁观者效应。目前的研究主要集中在可切割的连接子。Payload: 毒性和数量是关键有效。Payload可能在癌细胞死亡和降解后逃逸，也可能从胞浆中透膜而出。这种释放的后果可能是有益的（旁观者效应），也可能是有害的，导致全身毒性。细胞内有效Payload的数量由每个细胞表面抗原的数量、每个ADC的药物有效载荷分子的数量（DAR）以及抗原返回细胞表面所需的时间决定。6ADC药物的优势治疗窗口宽•与传统化疗相比，ADC药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大提高了药效并减少了毒副作用，因而具有更广的治疗窗口疗效更强•与单抗相比，ADC可能具有更强的疗效，ADC通过高效的有效载荷和旁观者效应发挥抗肿瘤作用，可能解决肿瘤中的低水平或异质性抗原表达靶向选择多•与单抗不同，ADC不要求靶向抗原具有生物学效应，提供更多选择靶点的可能性ADC药物的治疗窗口资料来源：科伦博泰招股书，Cancer Cell《Thetherapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision》RaffaeleColombo，国联证券研究所 ADC技术平台不断进阶，疗效及安全性陆续优化第一代ADC：效力并不优于化疗药物，同时具备免疫原性问题，此后将更有效的payload和人源化抗体联合使用大大提高了疗效和安全性。第二代ADC：IgG1更适用于生物偶联，细胞毒素药物有效性增强，linker的升级改造能够更好实现血浆稳定性和均匀的DAR分布。临床疗效和安全性得到提升，但脱靶毒性导致治疗窗口不足仍待解决。第三代ADC：以polatuzumabvedotin、enfortumabvedotin、fam-trastuzumab deruxtecan等为代表，引入位点特异性偶联技术，产生了具有一致DAR和毒性的均质ADC，显示出更低的脱靶毒性和更好的药代动力学效率，稳定性更好。7第一代ADC第二代ADC第三代ADC抗体鼠源或嵌合人源化抗体人源化抗体全人源化抗体或抗体片段连接子不稳定稳定性提升，可裂解和不可裂解linkers;在体内循环保持稳定；精确控制药物释放到肿瘤部位有效载荷低毒性，包括calicheamicin, duocarmycin及doxorubicin中毒性，例如auristatins及mytansinoids高毒性，例如PBDs、tubulysin,新型payloads如免疫调节剂结合方式随机赖氨酸随机赖氨酸还原链间半胱氨酸位点特异性结合DAR不可控(0–8)4–82–4代表性药物Gemtuzumabozogamicin和inotuzumabozogamicinBrentuximab vedotin和adotrastuzumabemtansinePolatuzumabvedotin、enfortumabvedotin和fam-trastuzumab deruxtecan优点特定目标提高了靶向能力在低抗原的癌细胞中具有更高的效力在一定程度上增加治疗窗口更强大的有效载荷DAR优化，稳定性及PK/PD随之优化缺点异质性、高免疫原性异质性有效载荷毒性更强缺乏疗效快速清除高DAR少量脱靶毒性治疗指数狭窄脱靶毒性，如过早药物损失不同物种的代谢可能不同脱靶毒性，如过早药物损失耐药性耐药性资料来源：Nature 《Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy》Zhiwen Fu ，国联证券研究所ADC药物开发进展 复盘发展历史，ADC有望替代传统化疗8ADC发展历史资料来源：Nature 《Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy》Zhiwen Fu ，国联证券研究所为弥补单克隆抗体和化疗药物的不足，1967年正式出现了“ADC”这一概念。单克隆抗体能够精确靶向肿瘤表面抗原，但杀伤效果不足；化疗药物对癌细胞致死率高，但会导致正常细胞受到影响。ADC药物能够同时实现精确靶向和高有效性，显著改善治疗窗口。ADC引领癌症靶向治疗新时代，未来有望替代传统化疗。2000年，FDA首次批准ADC药物Mylotarg用于成人急性髓系白血病，此后多种ADC药物陆续获批用于治疗晚期血液瘤或实体瘤，未来发展潜力较大。 全球范围ADC药物陆续上市，引领创新时代9全球ADC药物获批上市情况药物商品名公司靶标细胞毒素DAR值适应症美国上市时间MylotargPfizerCD33Calicheamicin2-3CD33阳性的AML2000.5AdcetrisSeagen/TakedaCD30MMAE4霍奇金淋巴瘤2011.8KadcylaRocheHER2DM13.5HER2阳性乳腺癌2013.2BesponsaPfizerCD22Calicheamicin5-7急性淋巴细胞白血病2017.8LumoxitiAstraZenecaCD22PE38未知毛细胞白血病2018.9PolivyRocheCD79BMMAE3.5弥漫大B细胞淋巴瘤2019.6PadcevSeagenNectin-4MMAE3.8尿路上皮癌2019.12EnhertuAstraZeneca/Daichi SankyoHER2DXd7-8HER2阳性乳腺癌2019.12TrodelvyImmunomedicsTrop-2SN-387.6三阴乳腺癌2020.4BlenrepGSKBCMAMMAF4复发性或难治性多发性骨髓瘤2020.8AkaluxRakuten MedicalEGFRIRDye700DX1.3-3.8头颈癌2020.9（日本）ZynlonaADC therapeuticsCD19PBD dimer2.3弥漫大B细胞淋巴瘤2021.4爱地希（RC-48）RemeGen（荣昌生物）HER2MMAE4尿路上皮癌/转移性胃癌2021.6（中国）TivdakGenmab/SeagenTFMMAE4宫颈癌2021.9ElahereImmunoGen/华东医药FRαDM43.4卵巢癌2022.11截至2023年底，全球一共15款ADC药物获FDA批准上市。其中HER2靶点开发管线最多，细胞毒素则主要采用MMAE类化合物，自2019年Polivy获批以来，ADC创新时代正式开启，近年来共10项ADC药物获批。资料来源：医药魔方，Nature 《Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy》Zhiwen Fu ，国联证券研究所 中国ADC主要参与者仍以海外Big Pharma为主102020年Kadcyla获批正式开启了中国ADC药物上市元年，目前已有7款ADC上市药物，主要参与者以海外big pharma为主。中国ADC药物上市时间较