敬请参阅最后一页特别声明 -1- 证券研究报告 2019年11月24日 医药生物 抗体偶联药物（ADC）：靶向递送毒性小分子的“生物导弹” ——创新药深度研究系列二 行业深度 ◆ADC已成抗体药研发新热门，靶向递送毒性小分子实现临床优效 抗体偶联药物（ADCs）已经成为国内外抗体药物研发的新热门方向，截至2019.11共有6款ADC药物获批上市，2018年Adcetris销售额4.77亿美元（+55%），Kadcyla销售额9.79亿瑞士法郎（+8%）。ADC是将毒素小分子偶联到抗体上，从而实现抗体的高靶向性与细胞毒药物的高毒性相结合，以实现更高效、精准地杀伤肿瘤。ADC在特定适应症上已显示出更加优秀的临床疗效，如Kadcyla用于HER2+乳腺癌二线治疗优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助治疗优于曲妥珠单抗；Adcetris用于cHL等多种血液瘤优于化疗；且不良反应可控，安全性可接受。 ◆技术进步解除桎梏，ADC应用潜力大 传统ADC药物治疗窗窄、适应症范围小，目前多用于血液瘤和小部分实体瘤，限制了该类药物的放量。新一代ADC技术演化方向是通过寻找新靶点、新毒性小分子，优化linker设计、均一化DAR等思路实现应用范围的扩大和治疗窗的拓宽。技术逐步成熟之后，ADC有望成为适用瘤种丰富、高效、低毒的新型抗体药，应用潜力巨大。 ◆国内ADC研发竞争激烈，差异化或me-better是胜出的关键 国内ADC药物研发火热，数十家企业布局，进度快者已推进至临床后期，其中不乏潜力先锋。恒瑞医药的SHR-A1403为抗c-Met的新靶点ADC，具有肺癌、肝癌、胃食管癌等多个癌种的开发前景，且有克服EGFR-TKI耐药的潜力，目前正在开展国内I期临床试验，且已获批美国临床；浙江医药早于2013年就与美国Ambrx公司达成合作，借助其蛋白质药物平台开发具有me-better潜力的HER2-ADC——ARX788和新颖靶点的抗CD70-ADC——ARX305。 ◆投资建议： ADC类药物将抗体药的高度靶向特异性和小分子毒素的高毒性相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，有望实现临床优效，已成为抗体药研发的热门方向。但该类药物的研发有同质化倾向，未来实现差异化的竞争优势，需要开发出更多新靶点，或通过寻找新的高效毒性小分子、优化linker设计、均一化DAR等思路来实现已有靶点的me-better或me-best。推荐国内该领域潜力先锋恒瑞医药、浙江医药。 ◆风险分析：研发、审批进度不达预期；药品降价超预期。 证券 代码 公司 名称 股价 （元） EPS（元） PE（X） 投资 评级 18A 19E 20E 18A 19E 20E 600276 恒瑞医药 95.00 1.10 1.20 1.53 48 78 61 增持 600216 浙江医药 13.29 0.38 0.66 1.70 23 17 6 买入 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为2019年11月20日 增持（维持） 分析师 林小伟 (执业证书编号：S0930517110003) 021-52523871 linxiaowei@ebscn.com 肖亚平 (执业证书编号：S0930519050006) 021-52523809 xiaoyaping@mail.ebscn.com 联系人 王明瑞 wangmingrui@ebscn.com 行业与上证指数对比图 -20%-5%10%25%40%08-1810-1812-1801-1903-1905-1907-1909-19医药生物沪深300 资料来源：Wind 相关研报 国产单抗迎来上市潮，四要素决胜千亿级市场——创新药深度研究系列一 ··········································· 2019-04-10 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -2- 证券研究报告 投资聚焦 研究背景 抗体偶联药物（ADCs）逐渐成为国内外抗体药物研发的新热门方向，已获批上市的部分ADC实现了不菲的商业价值和优于传统疗法的临床价值，国内ADC研发也日趋火热，先锋企业纷纷布局，进展较快者已推进至临床后期。 但是ADC类药物技术较普通“裸”抗体药物更为复杂，技术难题多、门槛高，且国内企业存在扎堆HER2-ADC的现象，竞争格局不明朗，给投资者的判断带来一定困扰。为了解决投资者的疑惑，我们对行业进行了系统研究分析，便于投资者把握ADC行业的投资脉络。 我们的创新之处 本报告由浅入深地分析了整个抗体偶联药物行业的来龙去脉，全面分析了ADC的临床价值和商业价值，对ADC行业进行了系统的总结与案例分析，并梳理了下一代ADC技术演化的方向，同时遴选了部分国内具有差异化竞争优势的ADC药物进行重点分析。 我们认为，在ADC类药物日趋白热化的竞争压力下，胜出的主要要点是： 1) 开发适合ADC的新靶点。 靶点是ADC类药物适用瘤种范围的前提，是决定市场天花板的关键因素。差异化的靶点选择意味着更优良的竞争格局，且有希望拓展更大的市场空间。 2) 实现已有靶点的me-better甚至me-best。 对于HER2等现有成熟靶点的研发，虽然确定性强，但竞争较为激烈，胜出需要通过新的毒性小分子、优化linker设计、均一化DAR等技术改进方案提升安全性和有效性，获得me-better甚至me-best的临床价值优势才能脱颖而出。 投资观点 ADC类药物将抗体药的高度靶向特异性和小分子毒素的高毒性相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，有望实现临床优效，已成为抗体药研发的热门方向。但该类药物的研发有同质化倾向，未来实现差异化的竞争优势，需要开发出更多新靶点，或通过寻找新的高效毒性小分子、优化linker设计、均一化DAR等思路来实现已有靶点的me-better或me-best。推荐国内该领域潜力先锋恒瑞医药、浙江医药。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -3- 证券研究报告 目 录 1、 靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 ............................................................... 4 1.1、 案例1：现阶段唯一实体瘤ADC——Kadcyla ........................................................................................ 7 1.2、 案例2：血液瘤ADC代表——Adcetris ............................................................................................... 12 2、 多种技术改进方案持续优化ADC ............................................................................................ 17 2.1、 寻找新靶点，扩大适应症范围 .............................................................................................................. 17 2.2、 寻找新毒性小分子，更加高效、安全 .................................................................................................... 17 2.3、 优化linker设计，循环稳定瘤内杀伤 .................................................................................................... 18 2.4、 均一化DAR等其他改进思路 ................................................................................................................ 19 3、 国内部分ADC先锋 ................................................................................................................ 20 3.1、 恒瑞医药：广谱抗癌和克服EGFR-TKI耐药潜力的SHR-A1403 ......................................................... 20 3.2、 浙江医药：与Ambrx合作开发me-better潜力的ADC ........................................................................ 22 3.3、 其他ADC概览 ...................................................................................................................................... 26 4、 投资建议 ................................................................................................................................. 27 5、 风险分析 ................................................................................................................................. 27 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -4- 证券研究报告 1、靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADCs）已经成为当前全球抗体药物研发的热门方向。截至2019.11，FDA共批准了6款ADC药物上市，包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg，其中的代表产品——抗CD30的Adcetris在2018年实现销售收入4.77亿美元（+55%），抗HER2的Kadcyla则实现销售收入9.79亿瑞士法郎（+8%）。 该类药物的优点是能够将抗体的高特异性与细胞毒药物的高杀伤力相结合，对部分肿瘤展现出优秀的疗效，具有独特的临床价值。 表1：已获FDA批准上市的ADC药物（截至2019.11） 公司 商品名 通用名 FDA批准日期 适应症 靶点 小分子 2018年销售额 备注 Seattle Adcetris Brentuximab Vedotin 2011/8/19 经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）；原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或CD20阳性的蕈状真菌病（MF） CD30 MMAE 4.77亿美元（+55%） Seattle保留美国和加拿大的商业化权益，世界其余地区授权Takeda销售，2018年实现授权收入0.83亿美元（+26%） Genentech Kadcyla ado-