证券研究报告 ADC药物风起云涌，差异化竞争是关键 ——抗体偶联药物（ADC）投资研究框架 林小伟 (执业证书编号：S0930517110003) 王明瑞 (执业证书编号：S0930520080004) 2020年9月29日 请务必参阅正文之后的重要声明 2 核心观点 ADC已成抗体药研发新热门，靶向递送毒性小分子实现临床优效 •抗体偶联药物（ADCs）已经成为国内外抗体药物研发的新热门方向，截至2020.09共有9款ADC药物获批上市，2019年Adcetris销售额6.28亿美元（同比+32%），Kadcyla销售额13.93亿瑞郎（同比+42%）。ADC是将毒素小分子偶联到抗体上，从而实现抗体的高靶向性与细胞毒药物的高毒性相结合，以实现更高效、精准地杀伤肿瘤。ADC在特定适应症上已显示出更加优秀的临床疗效，如Kadcyla用于HER2+乳腺癌二线治疗优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助治疗优于曲妥珠单抗；Adcetris用于cHL等多种血液瘤优于化疗；且不良反应可控，安全性可接受。 技术进步解除桎梏，ADC应用潜力大 •传统ADC药物治疗窗窄、适应症范围小，多用于血液瘤和小部分实体瘤，限制了该类药物的放量。新一代ADC技术演化方向是通过寻找新靶点、新毒性小分子，优化linker设计、均一化DAR等思路实现应用范围的扩大和治疗窗的拓宽。技术逐步成熟之后，ADC有望成为适用瘤种丰富、高效、低毒的新型抗体药，应用潜力巨大。 部分国内ADC先锋介绍 •国内ADC药物研发火热，数十家企业布局，进度快者已推进至临床后期，其中不乏潜力先锋。恒瑞医药的SHR-A1403为抗c-Met的新靶点ADC，具有肺癌、肝癌、胃食管癌等多个癌种的开发前景，且有克服EGFR-TKI耐药的潜力，目前正在开展国内I期临床试验，且已获批美国临床；浙江医药早于2013年就与美国Ambrx公司达成合作，借助其蛋白质药物平台开发具有me-better潜力的HER2-ADC——ARX788和新颖靶点的抗CD70-ADC——ARX305，其抗HER2-ADC已进入II/III期临床；荣昌生物提交了国内首个HER2-ADC的上市申请，并且在适应症差异化布局方面颇有建树。 投资建议：人无我有，人有我优 •ADC类药物已经成为当前国内外抗体药研发的热门方向，部分热门靶点赛道拥挤，若要胜出则需要具有差异化的竞争优势，包括： •人无我有：即开发新靶点，或对已有靶点开发差异化的临床适应症； •人有我优：拥有先进的技术平台，可以通过技术升级实现已有靶点的Me-better或Me-best，研发出同靶点、同适应症中具最佳有效性或安全性的药物。 风险分析 •研发、审批进度不达预期；药品降价超预期。 •1.1、案例1：首个实体瘤ADC——Kadcyla •1.2、案例2：血液瘤ADC代表——Adcetris •1.3、近期获批上市ADC药物巡礼 1、靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 2、多种技术改进方案持续优化ADC 3、国内部分ADC先锋 4、投资建议 5、风险分析 请务必参阅正文之后的重要声明 4 靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 公司 商品名 通用名 FDA批准日期 批准文号 适应症 靶点 小分子 2019年销售额 Seattle Adcetris Brentuximab Vedotin 2011/8/19 125388 经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）；原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或CD20阳性的蕈状真菌病（MF） CD30 MMAE 6.28亿美元（同比+32%） 罗氏（Genentech） Kadcyla ado-Trastuzumab Emtansine 2013/2/22 125427 HER2阳性乳腺癌 HER2 DM1 13.93亿瑞郎（同比+42%） 辉瑞（Wyeth） Besponsa Inotuzumab Ozogamicin 2017/8/17 761040 B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL） CD22 N-acetyl-gamma-calicheamicin NA 辉瑞（Wyeth） Mylotarg Gemtuzumab Ozogamicin 2017/9/1 761060 CD33阳性的急性髓性白血病（AML） CD33 N-acetyl gamma calicheamicin NA 阿斯利康 Lumoxiti Moxetumomab Pasudotox-tdfk 2018/9/13 761104 毛细胞白血病（HCL） CD22 PE38 NA 罗氏（Genentech） Polivy Polatuzumab Vedotin-piiq 2019/6/10 761121 弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD79b MMAE 0.51亿瑞郎 安斯泰来/Seattle Padcev Enfortumab Vedotin-ejfv 2019/12/18 761137 局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC） Nectin-4 MMAE NA 第一三共/阿斯利康 Enhertu fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki 2019/12/20 761139 不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌 HER2 DXd NA Immunomedics Trodelvy Sacituzumab govitecan 2020/4/22 761115 难治性/复发性三阴性乳腺癌（TNBC） TROP2 SN-38 NA  抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADCs）已经成为当前全球抗体药物研发的热门方向。截至2020.09，FDA共批准了9款ADC药物上市，包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg，阿斯利康的Lumoxiti和Enhertu，Immunomedics的Trodelvy。其中的代表产品——抗CD30的Adcetris在2019年实现销售收入6.28亿美元（同比+32%），抗HER2的Kadcyla则实现销售收入13.93亿瑞士法郎（同比+42%）。  该类药物的优点是能够将抗体的高特异性与细胞毒药物的高杀伤力相结合，对部分肿瘤展现出优秀的疗效，具有独特的临床价值。 表：FDA批准上市的ADC类药物（截至2020.09.21） 资料来源：Drugs@FDA、光大证券研究所 请务必参阅正文之后的重要声明 5 ADC行业授权、合作、并购成为国际创新药热门方向 近期著名ADC国际合作或并购案例：  2019年3月，阿斯利康与第一三共签订抗HER2抗体偶联药物DS-8201的全球开发和商业化协议，其中第一三共保留日本的权益，阿斯利康获得全球其他地区的权益，第一三共全权负责制造和供应；在日本以外的地区，阿斯利康和第一三共平均分担开发和商业化的成本及利润。阿斯利康将向第一三共支付：①预付款：13.5亿美元；②监管和其他里程碑付款：38亿美元；③销售里程碑付款：17.5亿美元。  2020年7月，阿斯利康与第一三共签订抗TROP2抗体偶联药物DS-1062的全球开发和商业化协议，其中第一三共保留日本的权益，阿斯利康获得全球其他地区的权益，两家公司将在全球范围内平均分摊与DS-1062相关的开发和商业化费用以及利润。第一三共将制造和供应DS-1062。阿斯利康将向第一三共支付：①预付10亿美元的分期付款：3.5亿美元将在协议完成后到期，其中从协议生效之日起12个月后为3.25亿美元，在24个月后为3.25亿美元；②监管里程碑付款最高为10亿美元；③销售里程碑付款最高40亿美元。  2020年9月，吉利德宣布将以约210亿美元的价格收购Immunomedics，通过手头上约150亿美元现金和60亿美元新发行债务提供资金，后者主要产品是Trodelvy——全球首个上市的靶向TROP2的抗体偶联物。  2020年9月，MSD与Seattle Genetics签订抗LIV-1抗体偶联药物Ladiratuzumab Vedotin的合作开发与商业化协议，该药物目前正在开发乳腺癌和其他实体瘤的2期临床试验，合作协议包括评估该药物单药或联合Keytruda用于三阴性乳腺癌，激素受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体瘤。Seattle将获得：①6亿美元的预付款；②MSD以每股200美元的价格对500万股普通股进行10亿美元的股权投资；③26亿美元的与进度相关的里程碑付款；④两家公司在全球范围内以50:50的比例共同开发和共享Ladiratuzumab Vedotin的未来成本和利润，Seattle负责美国和加拿大，MSD负责世界其他地区。 请务必参阅正文之后的重要声明 6 ADC的设计思路是将抗体的特异性与小分子的高毒性相结合 图：ADC药物的发展历程 资料来源：Takashi Nakada等《The Latest Research and Development into the Antibody–Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy》、光大证券研究所 图：ADC类药物结构示意图 资料来源：Anish Thomas等《Antibody–drug conjugates for cancer therapy》、光大证券研究所 图：ADC药物作用机制 资料来源：宋洪彬 等《抗体偶联药物发展与进展》、光大证券研究所  抗体偶联药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。  随着技术进步，ADC类药物毒性逐渐可控、安全性逐步提升。2011年获批的Adcetris和2013年获批的Kadcyla催化ADC研发热度升温，全球数十个药物陆续投入研发。随着ADC的技术进步，该类药物趋向于均一性和稳定性提升，药效增强。 请务必参阅正文之后的重要声明 7 拓宽治疗窗是ADC技术前进的目标 ADC类药物的技术关键要点：  毒性小分子选择：由于ADC的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少，目前多为auristatins和maytansinoids家族的衍生物，其他小分子的研发多以失败告终。  Linker设计：连接抗体和毒素的linker必须在血液循环中保持稳定，以免毒性小分子释放到血液中产生严重不良反应，而进入癌细胞后又必须有效释放毒性小分子进行杀伤。第二代ADC所采用的马来酰亚胺类linker有在血清中早期解离的风险，因而第三代ADC对该风险进行改良。  抗体改造：对IgG分子进行改造以使其适合连接药物，并获得尽可能高的均一性。传统ADC所采用的TDC技术（THIOMAB drug conjugates）有在血液中解离的风险，因而该问题成为新一代ADC需要重点解决的技术关键。 图：ADC的发展逐步拓宽治疗窗 资料来源：Alain Beck 等《Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates》、光大证券研究所（注：用药剂量过低无法产生治疗效果，剂量过高则会产生难以耐受的不良反应，二者间的合理范围即为“治疗窗”） MMAE或MMAF；DM1或DM4 通过单抗上的赖氨酸结合 减少铰链区半胱氨酸的结合 DAR=2或4（无未结合的单抗） 稳定性提升 药代动力学提升 减缓解离 效力提升 低抗原表达水平的细胞活性 双特异性 可能包含分枝lin