AACR'25观点IDYA（与管理层沟通情况）、ORIC、ERAS、ELVN、TNGX和PYXS
美国 | 生物技术 AACR'25观点：IDYA（与管理层步调一致）、ORIC、ERAS、ELVN、TNGX & PYXS IDYA的竞争对手罗氏在dMMR/MSI-H实体瘤中展示了WRN升阶数据，伴随14%的单药uORR小幅增长，但在子宫内膜加卵巢中实现80%的uORR（4/5）。罗氏正通过Optimus队列优化剂量。数据显示对WRN靶点的POC，但为IDYA/GSK留下了差异化空间——基于独特的药物设计和临床前数据，IDYA/GSK的效力可能高达WRN的65-380倍，或将规避WRN耐药突变。ORIC、ERAS、ELVN、TNGX和PYXS也发布了增量更新。 IDYA #1：IDYA/GSK的预临床口服药物显示出潜力最佳的一线WRN GSK959/IDE275与D1-D2解旋酶结构域在另一个结合口袋中结合到一个“完全不同”的构象w/o C727 (targeted by Roche+NVS; common WRN resistance mut)并且这保持着对错义突变 的强活性（例如，F730S/L、S709P），这些突变在dMMR/MSI-H肿瘤中的频率增加。观察到持久性+完全应答。化疗耐药性MSI-H子宫内膜癌和胃癌PDXs对罗氏和NVS的WRNs具有耐药性。 IDYA #2：我们与管理层进行了沟通，他们表示对自制药企（WRN抑制剂）克服耐药突变的能力充满信心，这可能导致其氧还原反应（ORR）效果优于罗氏；管理层还强调，肿瘤中超过90%的目标覆盖率在24小时内是WRN的关键。IDE275/GSK959似乎是更有效的解旋酶抑制剂，具有更强的DNA损伤诱导作用。(参见比较/对比表1) 与IDYA相关的第1号（WRN）：罗氏口服药与WRN（RO7589831）的II期剂量递增数据显示，在35名可评估的2L+对CPI耐药的dMMR/MSI-H患者中，约14%的单药治疗uORR（4例PR和1例uPR）（中位数为3线治疗；范围为1-12线）。80%的uORR在子宫内膜+卵巢（3个cPR和1个uPR，n=5）中，降低了IDYA/GSK药物的IDYA/GSK风险，而开发重点在于子宫内膜+卵巢；CRC（n~20）中1个cPR设定了较低的标准。罗氏的WRN将肿瘤体积缩小了-46%至-69%，在数据截止日（2023年1月31日）有5/4的应答者仍接受治疗（>55周结直肠癌，31+周子宫内膜癌，29+周子宫内膜癌，18+周子宫内膜癌uPR）。剂量优化正在进行中，通过随机补充队列（150mg vs 600mg vs 1800mg，每日一次 vs 每日两次给药，在剂量 escalation 阶段）以确立 RP2D。 Maury Raycroft, Ph.D. * | 股票分析师(212) 323-3990 | mraycroft@jefferies.com 詹姆斯·斯塔莫斯博士 * | 股权分析师：(212) 323-7644 | jstamos@jefferies.com IDYA相关#2 (WRN):为了安全, 在150mg每日一次、150mg每日两次、300mg每日两次、600mg每日两次、1000mg每日两次剂量范围内（n=44）—— 没有观察到任何数字减损疗法（DLTs）或4-5级不良事件。安全性总体良好（无与其它DDR药物相关的血红素类毒性），这降低了WRN靶点对IDYA的潜在风险。：在较高剂量（600mg 每日两次 & 1000mg 每日两次）下观察到较低的耐受性，由于胃肠道不良事件（包括3例3级胃肠道事件），其中包括恶心，导致6名患者（13.6%）减量，2名患者（2.5%）停药。 Farzin Haque, Ph.D. * | 股票分析师+1 (212) 778-8349 | fhaque@jefferies.com Amin Makarem, Ph.D. * | 股权分析师+1 (332) 236-6822 | amakarem@jefferies.com Amy Qian, Ph.D. * | 股权助理+1 (212) 707-6465 | aqian@jefferies.com IDYA相关第3条：讨论者强调，在多样化且高度预治疗的患者中，IDYA相关的 intriguing 持久性（主要是与持久性SD相关的稳定状态）可能归因于肿瘤无法规避灾难性DNA损伤或肿瘤免疫原性的增加。讨论者还表示，低反应率可能与靶向耐药突变有关，这些突变在长期WRN暴露下出现。讨论者指出，额外的生物标志物，包括dMMR/MSI-H肿瘤中的MLH1突变和更长的扩展（TA）重复，可以增强反应。n 对WRN的讨论者表示，WRN组合的合理性（可能基于MSI组织学历史和肿瘤突变谱）可能改善临床结果，包括依立替康（NVS）和免疫检查点抑制剂（GSK的dostarlimab+WRN在SYLVER研究中；Roche的pembro+WRN组合）。 ORIC #1（前列腺'944项目）：一篇临床前前列腺癌摘要描述了PRC2抑制剂与'944结合可增强肿瘤对AR抑制剂的敏感性。有趣的是，通过EED（'944）的PRC2抑制剂和EZH2（PFE的mevro）在体外检测。'944+daro组合在CRPC和CSPC异种移植模型中显示出比单独使用任何一种药物的增强生存率。：ORIC预计将在2025年上半年报告额外的“944 mCRPC组合剂量递增临床数据”。更新将包括...在报告内容中关于ORIC、ERAS和PYXS的更多信息 ORIC #1（前列腺'944项目）继续： ：...12-15分，涵盖APA组合臂和DARO组合臂，包括安全性和PSA瀑布数据，其中部分基准比较可与PFE的ASCO-GU数据集进行。Separately,AAPG在其EED在APG-5918上有一个海报，并展示了与enza联用具有增强的抗肿瘤活性以及在临床前模型中具有协同抗肿瘤作用（I期篮式研究正在进行）。 ORIC #2（EGFR/HER2 '114 非小细胞肺癌项目）：有几个关于 EGFR/HER2 外显子20 的增量竞争对手更新：1) Boehringer Ingelheim 更新了 zongertinib ph.I Beamion LUNG-1 研究的数据（截止日期 11/29/24）（加上已发布in NEJM显示出持久的反应——主要队列1的ORR为71%（n=75），伴有新的7% CR和64% PR的披露；mDoR为14.1个月，mPFS为12.4个月，与先前在ESMO Asia'24（截止日期为2024年8月29日）宣布的ORR 71%（n=75）相比；6个月PFS率和6个月DoR率分别为69%和73%。此外，zong具有颅内活性，在先前接受过脑转移治疗的患者中（n=27）显示出41%的反应率。与Enhertu不同，zong没有间质性肺病风险；17%的患者出现了≥Gr3不良事件，如ALT/AST升高。PDUFA定于2025年第三季度，将进行优先审评，一项受控的III期临床试验正在进行中。 2) Voronoi有一篇关于VRN101099（HER2 TKI）的预临床海报，旨在解决脑转移或T-DXd治疗失败的问题；I期临床研究正在进行中。3) TYK Meds有一篇关于TY-4028（EGFR/HER2外显子20）的预临床海报，而一篇韩国学术海报重点介绍了YH42946 EGFR外显子20抑制剂的开发。请记住，ORIC将在2025年下半年从4个队列中进行全面的数据更新，包括1线EGFR外显子20单药治疗、2线和非典型EGFR以及2线EGFR外显子20和2线+ HER2外显子20. ERAS：有两篇海报展示了ERAS-0015（全RAS）和ERAS-4001（全KRAS）的药理前临床研究，包括异种移植RAS突变小鼠模型和药理前临床PK数据。ERAS预计将在2026年报告“0015”和“4001”的初步临床数据。在AACR'25上，多家公司（包括荣昌、GenFleet、Betta、Adlai Nortye和ADT Pharma）展示了多项全RAS临床前数据更新。全KRAS部分则包含了NVS、AMGN、BBIO Oncology、COGT、LLY、Risen、Hyperway和Syneron的临床前结果。大部分数据更新采用了异种移植模型，导致难以区分。尽管该领域看似竞争激烈，我们仍持续认为ERAS具有良好的发展前景，因为两款资产的临床I期研究预计将于2025年上半年启动，有望在2026年获得数据。这将使“4001”参与到首类产品竞争中，而“0015”则有望在RVMD的RMC-6236之后成为强劲的竞争者。 ELVN：该公司展示了一项临床前海报，其中'001突出显示了其清洁的安全特征和特性（具有低DDI和广泛突变覆盖的活性位点TKI），使其成为NVS Scemblix的理想组合伙伴——'001+Scemblix组合覆盖了绝大多数报道的CML耐药突变。\"001+Scemblix\"在K562 CML小鼠异种移植模型中于具有临床相关浓度的条件下产生了治愈。\"001\"将在2025年中期向约40-50名有效评估点的CML展示强劲的I期 escalation+expansion更新，可能在EHA 6月12-15日的会议上公布（股价上涨+40%/-50%）。Separate poster w/ HER2 TKI '002：强调了增加HER2泛素化+内化（与HER2酪氨酸激酶抑制剂tucatinib和zongertinib降低HER2泛素化相比）具有增强HER2 ADC活性的潜力。增强替尿苷 与低剂量'002联用显示出协同活性并在HER2WT异种移植模型中引起深度退化。公司将展示'002的初步数据于2025年下半年（股价+30%/-10%）。 TNGX：一项关于“462（PRMT5抑制剂）”的预临床海报研究显示，其在与多种靶向肿瘤治疗药物联用时表现出增强的疗效，包括RVMD的KRAS G12D抑制剂zoldonrasib（公司已签订供应协议）、AZN的osimertinib、PFE的palbociclib以及Agios的MAT2A抑制剂AGI-41998。该公司将展示“462”数据应用于MTAPdel胰腺癌（PDAC）与非小细胞肺癌（NSCLC）（每组约15-20例）的疗效结果，包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），并公布2025年进行的II期PDAC关键性研究详情（股价上涨100%/-40%）。Separately, 海报显示，采用下一代PRMT5 '456+abemaciclib的组合疗法在侵袭性GBM CDX模型中表现出显著的联合获益；该公司正在招募针对GBM的I期临床试验。 PYXS：两项针对MICVO（'201'肿瘤基质靶向ADC）的临床前海报阐述了作用机制（基因特征支持其I期疗效）and组合效应与Pembro在异种小鼠模型中显示出对肿瘤消退的潜在协同作用。请记住，PYXS在2025年第二季度至2026年第一季度期间对MICVO有多项数据催化剂。始于R/MHNSCC 2/3L铂类及PD-1经验单药数据，以及2025年下半年含帕博利珠单抗的1/2L联合用药数据。 公司估值/风险 For Important Disclosure information on companies recommended in this report, please visit our website athttps://javatar.bluematrix.com/sellside/ Disclosures.action或致电212.284.2300。 分析师认证： I, Maury Raycroft, Ph.D., 承证本研究报告中所表达的所有观点准确反映了我对相关证券（公司）的个人看法。我亦承证，我的任何部分薪酬从未直接或间接地与本研究报告中表达的特定建议或观点相关联。 I, James Stamos, Ph.D., 指证本研究报告中所表
