TRS 1060-附件2：世界卫生组织预防和控制药品中亚硝胺的良好做法考虑因素

世界卫生组织关于药品中亚硝胺预防与控制优良实践考虑因素 关于任何进一步的信息或请求，请发送电子邮件至世界卫生组织（WHO）药品规范与标准（NSP）团队，电子邮箱为nsp@who.int。 目录 缩写 100 1.1012.1033.1034.1045.105引言范围术语表需要考虑的硝基化合物杂质控制要点风险评估 6. 原因分析1056.1 胺和亚硝酸盐反应1066.2 在加工中的胺基官能团1066.3 硝胺杂质的引入1066.4 新鲜或已回收的原材料，包括溶剂1076.5 水1076.6 环境空气与污染1076.7 钝化过程作为亚硝胺污染的来源108 7.1088.1089.10910.11011.11112.11313.113风险管理策略辅料及包装材料活性药物成分（APIs）已完成药品产品（FPP）制造商可接受摄入量限制分析方法程序摘要与建议 参考文献 附录 1示例：为选定产品的一系列临时每日允许摄入限值N-亚硝胺杂质 118 附录 2风险评估和根本原因分析 缩写 人工智能可接受摄入量API活性药物成分DMA二甲胺欧洲制药工业协会（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associa欧洲制药工业联合会协会EMA欧洲药品管理局FPP成品药亚硝酸一氧化二氮酸国际化学品工作组国际技术协调理事会人类使用药品的要求零担运输低于终生值多发性硬化症（Multiple Sclerosis，M.S.）每日最大剂量移动网络号码携带1-甲基-4-亚硝基哌嗪NO2二氧化氮N2O3二氧化二氮N2O4二氮四氧化物亚硝酸钠亚硝酸钠NDBAN-硝基二丁胺NDEAN-亚硝基二乙胺NDIPAN硝基二异丙胺NDMAN-硝基二甲胺NDSRI硝基胺药物原料相关杂质新英格兰印度淡艾尔啤酒（New England India Pale Ale）N-硝基乙基异丙基胺NIPEAN-亚硝基异苯基乙基胺NMBAN亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸国家药品监督管理局N-硝基甲苯胺无一氧化氮偏微分方程（Partial Differential Equation）允许的每日暴露量世界卫生组织技术报告系列，第1060号，2025年100 百万分之一每百万份聚氯乙烯（Polyvinyl Chloride）聚氯乙烯世界卫生组织（World Health Organization）世界卫生组织WLA世界卫生组织认可的权威机构 1. 引言 1.1N-亚硝胺，也称为亚硝胺，是一组或一类化合物，其化学结构为亚硝基团与胺（R-N(-R）键合。2）-N=O。它们是根据动物研究被归类为可能的人类致癌物的化学化合物。药品监管1有关部门首次意识到在含有 valsartan 的产品中存在亚硝胺杂质 N-亚硝基二甲基胺（NDMA）的存在，是在 2018 年 7 月。Valsartan 是一种血管紧张素II受体阻滞剂，属于被称为“沙坦”的类似物化合物家族。随后，在沙坦家族的其他药物中检测到了更多的亚硝胺杂质，包括N-硝基二乙胺（NDEA），N-硝基二异丙胺（NDIPA），N-硝基乙基异丙基胺（NEIPA）和N- 亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸 (NMBA). 1.2 使用含有低于建议可接受摄入量限制的亚硝胺杂质的药品产品，不会立即产生健康风险。实际健康风险因人而异，并取决于亚硝胺杂质。某些亚硝胺杂质在长期接触高于可接受水平的暴露情况下可能会增加患癌症的风险。在可接受摄入量限制以下进行终身摄入，预计不会显著增加癌症风险。 1.3 风险取决于几个因素，例如： ■每日药物剂量；■用药时间长度；■患者人群；■产品中硝基化合物杂质的水平；■累积来自多种来源的亚硝胺暴露。 在近年来，一些药品制造商发现他们的产品中含有亚硝胺杂质。这导致了含有硝基类胺水平超过可接受限度的某些产品在全球范围内的召回。例如，包括含尼扎替丁、雷尼替丁和二甲双胍的一些产品，以及沙坦类药物。 过去六年中，除了小分子亚硝胺外，由于全球监管机构召回药品，新的亚硝胺药物相关杂质（NDSRIs）也因显著突出而受到广泛关注。例如，包括亚硝基伐尼克林、亚硝基普萘洛尔、亚硝基阿扑吗啡和亚硝基喹那普利。 1.6 亚硝胺可以通过多种途径形成，包括在酸性条件下，胺类（次级）与硝化剂（来源于亚硝酸盐）之间的硝化反应。 1.7 这些胺可以包括溶剂或试剂中的小分子，以及活性药物成分及其降解产物或相关物质。三级和四级胺也可能受到二级胺（无论是合成途径中的杂质还是降解产物）的污染，它们将通过类似的途径反应。 1.8 氮化剂包括亚硝酸盐（例如，亚硝酸钠，NaNO2）、亚硝酸（HNO2）、一氧化氮（NO）、亚硝酰卤化物（例如，2ClNO, BrNO), 三氧化二氮 (N₂O₃)2O ), 四氧化二氮（N₂O₄）和有机亚硝酸盐（例如，t-BuONO）。存在各种来源2 32 4关于硝化剂，如回收溶剂或来自不同工艺或跨制造线的再利用催化剂，由于缺乏控制和不当的监控。 1.9N-亚硝胺是一类对国际监管机构和制药行业引起关注的物质。这是因为某些亚硝胺是高效率的突变原剂，已被归类为可能的人类致癌物。为了控制药品中硝胺的污染，制造商应熟悉其产品中亚硝胺杂质产生的根本原因，并应建立和实施一个全面的风险管理计划，以防止其形成（1). 1.10 制造商应进行风险评估，以确定其产品是否含有亚硝胺杂质的风险，并确保最终药品产品中的杂质水平不超过可接受限度。进口商和分销商需要确保其制造商已提供此类风险评估。风险评估应包括与辅料、活性药物成分（APIs）和最终药品产品生产相关的信息评估。它应涵盖亚硝胺杂质的潜在形成和存在，以及被亚硝胺污染的潜在可能性。 1.11 不断发现新的令人关注的亚硝胺杂质。目前，亚硝胺杂质包括： ■N-亚硝基二甲基胺（NDMA）■N-硝基乙二胺（NDEA）■N-硝基二异丙基胺（NDIPA）■N-硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）■1-甲基-4-硝基吡嗪（MNP）■N-硝基乙基异丙基胺 (NEIPA)■N-硝基二丁胺 (NDBA)5 1.12 材料中、设备表面、环境或载体材料（如水）中存在的有害物质痕迹或残留物可能难以去除。这些物质也可能难以通过传统的分析程序和基本测试检测到。应使用经过验证的敏感和选择性分析方法来检测这些污染物。 2. 范围 2.1 本指南适用于所有辅料、活性药物成分、加工助剂和成品药的生产商和包装商。 3. 术语表 可接受摄入量吸入水平对致癌风险微乎其微，或对于严重或危及生命的适应症，风险与收益得到适当平衡。 可接受限值药物原料或药物产品中杂质的最大可接受浓度，该浓度基于可接受的摄入量和药物的每日剂量。 致癌的。具有引发癌症的潜力。 每日最大剂量每日最高剂量，已被证明在预期用途下安全有效，不会导致不可接受的副作用或毒性。 致突变性具有导致生物体遗传物质变化或突变的能力。 突变杂质一种在适当的突变性测试模型（例如，细菌突变性检测）中已被证明具有致突变性的杂质。 亚硝胺一种具有化学结构R的有机化合物2N-N = O. 亚硝胺不希望存在的物质（杂质），这些物质是由二级胺、酰胺、脒和尿素衍生物与亚硝酸盐或其他试剂反应生成的。 硝化剂一种具有将亚硝酰基团（–NO）转移到伯胺、仲胺或叔胺上以形成相应的亚硝基胺的潜在能力的物质。 对于其他定义，请参阅世界卫生组织药品质量保证术语数据库（https://www.who.int/publications/m/item/quality-assurance-of-medicines-terminology-database）。 需考虑的关于硝基化合物杂质控制的要点 4.1 辅料、活性药物成分（APIs）和成品药（FPPs）的制造商应遵守当前的良好生产规范（2–4)以及监管机构的要求。 4.2 制造商应确保实施包括程序、指令和规范在内的药品质量体系，以确保材料和产品的生产与控制符合安全性、质量、标识、纯度和效力标准。药品质量体系应确保对供应链中危害的有效生命周期监管，以最终达到预期的产品效力。 4.3 质量风险管理应是药品质量体系的重要组成部分。制造商应识别风险、评估这些风险和危害，并实施适当的控制措施以消除或减轻这些风险和危害（见第5节）（ ）5). 4.4 制造商和监管部门应建立一项关于亚硝胺杂质的风险评估体系。 4.5本指南应作为良好制造实践主要原则的补充，以及其他良好实践指南的补充使用，包括 国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）M7(R2) 控制产品中硝基化合物杂质的污染（6). 5. 风险评估 5.1 应根据正式执行的风险评估，记录硝基胍杂质可能存在的情况。药品监管机构应在颁发药品营销授权之前审查风险评估报告。 5.2 应对所有起始物料合成的硝化剂所有潜在来源进行风险评估。风险评估应全面，涵盖对所有潜在硝化剂的评估。此外，还应包括厂房、设备、材料、合成路线、生产工艺、化学品、辅料、溶剂、活性药物成分（APIs）和包装成分之间的相互作用，以及产品的剂型和使用目的。对于FPP（固定粉末处方），应建立规格限度以控制亚硝胺杂质。 5.3 依据质量管理原则，制造商应考虑在整个产品生命周期内可能影响亚硝胺杂质潜在来源的制造变更和转移，包括新的原料或辅料来源。还应考虑产品降解和保质期。 5.4 风险应定期重新评估（审查）。 5.5在进行风险评估时应使用适当的工具（5，7）。 5.6 如果风险评估确定硝基化合物杂质不存在潜在风险或危害，则无需采取进一步行动。 5.7 当识别出与亚硝胺杂质相关的风险时，应使用经适当验证的方法，并按照当前良好实践（参见参考文献和进一步阅读部分）进行确认性测试。 6. 原因分析 6.1 制造商应进行根本原因分析，以确定形成（或污染）亚硝胺杂质的可能或可能的原因。 6.2 以下列出了可能导致亚硝胺形成或污染的可能根本原因。应识别并实施适当控制措施以减轻风险。 6.1胺和亚硝酸盐反应 6.3 在存在二级胺和亚硝酸盐的酸性反应条件下可能形成亚硝胺。在这些条件下，亚硝酸盐可能形成亚硝酸，可以与胺反应生成亚硝胺。在某一反应步骤中用作试剂的亚硝酸盐可能在净化操作后仍然携带到后续步骤，并与胺反应生成亚硝胺杂质。因此，每次存在亚硝酸盐时，应评估其向后续步骤的携带。在二级胺存在下使用亚硝酸盐的工艺可能面临生成亚硝胺杂质的危险。 6.2 在加工中的胺基官能团 6.4 氨基在部分活性药物成分（API）的结构及其起始原料、中间体、相关化合物和降解产物中存在。 6.5 在制造过程中，氨基化合物有时也作为试剂、溶剂或催化剂添加。 6.6 卤代烃，特别是二级胺，可能与其他硝化剂（如亚硝酸）反应，导致亚硝胺的形成。 6.7酰胺溶剂也是二级胺的来源，这些胺在特定反应条件下容易降解，从而导致杂质形成（注意降解过程）。N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N二甲基乙酰胺，和N,N-二乙基乙酰胺). 6.3 硝胺杂质的引入 6.8 起始材料和中间体可能因结构及其制造工艺而存在亚硝胺形成的风险。如果它们在形成亚硝胺杂质的其它工艺过程中制造的地点进行生产，也可能因交叉污染而存在风险。 6.9 在将材料，如起始材料、试剂、溶剂和原材料等融入产品时，可能会引入亚硝胺杂质。 6.10 此外，材料在储存、运输和分销过程中有时会受到污染。 6.4 新鲜或已回收的原材料，包括溶剂 6.11 新鲜溶剂可能在供应链的不同阶段受到污染，以及在不同储罐之间的转移过程中。回收材料，如溶剂、试剂和催化剂，由于某些残留胺的存在，也可能因亚硝胺杂质的潜在风险。未经控制和监控地从不同工艺或生产线混合回收溶剂的使用，可能会引入亚硝胺杂质。对材料回收的外包（例如，溶剂、试剂和催化剂）缺乏控制可能存在污染风险。 6.5 水 6.12 饮用水系统也可能是污染源，因为这些系统中可能含有亚硝酸盐和其他污染物。应进行风险评估，以考虑水中的污染物，以及水处理的适当性（）