TRS 1060-附件2：世界卫生组织预防和控制药品中亚硝胺的良好做法考虑因素

1. 引言

N-亚硝胺是一类可能的人类致癌物，近年来在药品中被发现，导致部分产品召回。使用低于可接受摄入量限制的药品不会立即产生健康风险，但长期接触高于可接受水平的亚硝胺杂质可能会增加患癌症的风险。

2. 范围

本指南适用于辅料、活性药物成分（APIs）、加工助剂和成品药的生产商和包装商。

3. 术语表

定义了N-亚硝胺、致癌物、突变杂质、硝化剂等术语。

4. 需要考虑的硝基化合物杂质控制要点

制造商应遵守良好生产规范（GMP）和质量管理体系，确保材料和产品的生产与控制符合安全性、质量、标识、纯度和效力标准。

5. 风险评估

制造商应进行风险评估，确定其产品是否含有亚硝胺杂质的风险，并确保最终药品产品中的杂质水平不超过可接受限度。风险评估应全面，涵盖对所有潜在硝化剂的评估，包括厂房、设备、材料、合成路线、生产工艺、化学品、辅料、溶剂、APIs和包装成分之间的相互作用。

6. 原因分析

列出了可能导致亚硝胺形成或污染的可能根本原因，包括胺和亚硝酸盐反应、加工中的胺基官能团、硝胺杂质的引入、新鲜或已回收的原材料、水、环境空气与污染、钝化过程等。

7. 辅料与包装材料

辅料和包装材料可能是污染源，制造商应确保辅料符合GMP，并对其供应商进行适当的资格审核。包装材料应进行控制，以防止亚硝胺污染。

8. 活性药物成分（APIs）

APIs应符合GMP进行制造，制造商应仔细设计合成路线，以最大限度地减少或防止亚硝胺杂质的形成。API制造商应与购买其材料的FPP制造商共享任何亚硝胺风险。

9. 已完成药品产品（FPP）

FPPs应符合GMP，制造商应进行风险评估，确定FPPs中潜在杂质的存在，并制定控制策略以减轻或降低亚硝胺杂质在FPPs中形成或存在的风险。

10. 允许摄入量限制

制造商应关注基于产品每日治疗剂量的可接受摄入量（AI）限制，以及基于毒理学数据的AI或允许的每日暴露量（PDE）值。应设立AI限制，并使用定量下限在每克数纳克（ng/g）范围内的灵敏方法进行检测。

11. 分析程序

应使用药典或已验证的分析程序检测亚硝胺的存在，该方法应足够灵敏，以便确定产品中的特定亚硝胺。

12. 摘要及建议

制造商应采取措施，以减轻其产品中硝基胺杂质的危害风险。应及时对亚硝胺杂质的风险评估和风险缓解措施进行实施，这应尽可能早地开始于产品开发期间，以及随后在辅料、APIs和FPPs的生产过程中。