TRS 1060-附件3：世界卫生组织药品辅料良好生产规范

世界卫生组织关于用于药品产品的辅料良好生产规范 共和国的再版世界卫生组织关于用于药品产品的辅料良好生产规范,世界卫生组织技术报告系列第1052号，附件2，附有两个附录。 背景 世界卫生组织指南良好生产规范：药用辅料生产补充指南该报告被收录在《世界卫生组织技术报告系列》第 885 号附录 5 中，1999 年发布。 由于赋形剂有时在制药剂型中使用大量，并且可能含有杂质，它们可能会影响成品药产品的质量。 制药产品的制造商通常依赖于辅料制造商供应符合所需规格的辅料。因此，需要建立一个适当并实施的质控管理系统，以评估和控制此类辅料的生产和质量控制中的风险。 辅料制造商在生产药物辅料时应被要求应用良好的生产工艺（GMPs）的适当原则。关于含有受污染辅料或导致患者死亡的杂质辅料的药物产品的报告，进一步凸显了审查原始指南的重要性。此外，持续改进的概念、生命周期方法、更好的质量管理体制、风险管理以及管理评审应在该指南中描述，同时包括必要的良好储存、良好贸易和良好分销实践，以确保整个供应链的质量，如适用。 药品辅助剂制造商应当能够识别与其产品生产和质量控制（包括生产工艺阶段、合成路线）相关的风险。这包括厂房、设备、公用设施、储存和分销。此类辅助剂制造商应评估这些风险，并识别减轻此类风险的适当措施。应评估措施的有效性，以确保其适当性。 本文件提供了关于良好生产规范（GMP）的信息，应实施以帮助制造商以一致的方式生产并控制用于符合预期规格的药品产品的辅料。风险评估可能有助于确定哪些辅料应按照本指南进行生产。 目录 123 1.1252.1264.1345.1346.1347.1358.1369.13611.14114414614614616.147148149153166背景17. 生命周期与持续改进原则12. 设备与公用设施 142参考文献第13部分 材料第143页15. 资格与验证引言和范围术语表投诉召回回报自我检查、质量审计、供应商审计及批准人员卫生与卫生学建筑场地质量控制高风险辅料和杂质的示例列表附录2附录 1风险管理在制药产品中使用辅料的生产和控制中18. 储存与分配14918.1 存储14918.2 发行149第14部分：生产14.1 重新工作 14.2 再处理10. 文档13710.1 标准操作程序和记录13810.2 规格13810.3 批处理文档13910.4 标签140质量管理1303.1 质量风险管理1323.2 管理审查133世界卫生组织技术报告系列，第1060号，2025年124 1. 引言与范围 1.1 本文件的目的是为制药产品中使用的辅料的生产、控制、储存和分配提供指导，重点关注在适当的质量管理体系下良好的生产规范（GMP）。同时，本文件旨在确保此类辅料满足其声称或被代表拥有的质量和纯度要求。 1.2 该文件未涵盖环境保护方面或涉及原料生产和控制的个人安全方面的内容。 1.3 辅助剂在工业化学、食品和化妆品行业中通常大量使用。在这些应用中使用的辅助剂规格可能不同，且不一定总是适用于药品产品。确保最终产品使用适合其预定用途的等级辅助剂，是最终产品制造商和申请人的责任。 1.4 辅料的质量应适当，因为它们可能影响成品药品的安全性、质量及有效性。 1.5 制成品的制药商高度依赖于辅料制造商提供在化学和物理特性上均质，且符合所需质量标准的材料。 1.6 通常，辅料是以购买的形态使用，无需进一步精炼或纯化。因此，辅料中存在的杂质将被带入最终药品产品中。 1.7 为确保药品中使用的辅料具有适当的质量，应建立、实施和维护适当的GMP水平，在辅料的生产、包装、再包装、标签、质量控制、放行、储存、分销和其他相关活动中进行。当制造的科学文献、公共领域的信息或历史数据表明，由于在制造过程中可能形成有毒杂质或在储存和分销过程中可能污染，存在更高风险时，应采取额外措施。 1.8 药用辅料制造商应具备特定的分析测试程序，以确保其适用于预期用途。制造商应将药典和监管要求作为这些分析测试的参考。还应考虑公共领域的信息。为了识别和减轻风险，应实施风险管理原则。 1.9 需要具备对工艺及其相关风险透彻的了解和理解。这包括所有单元操作和加工步骤，包括工艺中的关键步骤、关键参数（如时间、温度或压力）、回收溶剂或母液的利用、环境条件、使用的设备、防止污染以及监控点。 2. 词汇表 2.1 以下定义适用于本文件中使用的术语。尽可能与相关世界卫生组织（WHO）指南和包含在世界卫生组织药品质量保证术语数据库——术语清单及相关指南中的良好实践术语一致。8但是可能在其他语境中有不同的含义。 接受标准。数值限、范围或其他适当的测试结果接受措施。 杂质的。关于中间产品或产品（部分或全部）被污染、不安全、未证明安全、污秽或在不卫生条件下生产；或者发现未按照良好生产规范（如本指南所述）生产、控制、储存或分发；或者含有任何可能降低其质量或纯度或对其健康有害的物质。 审计一个旨在通过帮助组织实现其目标，以增加其运营价值并改善其操作的独立和客观活动，采用系统性、规范的方法来评估和改进风险管理、控制和治理流程的有效性。 批（或批量）。单个工艺或一系列工艺生产的特定数量材料，预期在其指定的范围内是均匀的。在连续生产的情况下，一批材料可能对应于一个定义好的 生产中的一小部分。批量大小可以由固定数量或固定时间间隔内生产的数量定义。 批号（或批号）。一个独特的由数字、字母或符号组成的组合，用以标识一批（或一批次）产品，并据此确定其生产和分销历史。 校准证明特定仪器或设备在适当的测量范围内，通过与参考或可追溯标准产生的结果进行比较，能在规定的范围内产生结果。 变更控制。一个正式体系，通过该体系，相关学科的合格代表审查可能影响验证状态的提议或实际变更。其意图是确定采取行动的需要，以确保该系统维持在验证状态。 计算机系统。一组硬件组件及其相关软件，设计并组装以执行特定功能或一组功能。 计算机化系统。与计算机系统集成在一起的过程或操作。 污染。在生产和取样、包装或再包装、储存或运输过程中，将化学或微生物性质的不纯物或异物引入或添加到原料、中间产品或辅料中。 关键。描述了一个过程步骤、过程条件、测试要求或其他相关参数或项目，这些必须在预定的标准内进行控制，以确保辅料满足其规格。 交叉污染材料或产品被其他材料或产品污染。 偏差。偏离批准的指令或既定标准。 辅料，用于制药用途。物质，除活性成分外，已适当评估其安全性并包含在药物递送系统中，以（a）在制造过程中协助药物递送系统的处理；（b）保护、支持或增强稳定性、生物利用度或患者可接受性；（c）协助产品识别；以及（d）增强药物在储存或使用过程中整体安全性和有效性的任何其他属性。 到期日（或失效日期）。容器或辅料标签上标注的日期，表示辅料在规定的存储条件下，预期可保持既定的货架期规格的时间，在此之后不应使用。 成品药WHO：一种经过所有生产阶段的产品，包括其最终容器中的包装和标签。成品药物产品可能包含一种或多种活性药物成分。 杂质。赋形剂中的一种不期望的成分。 杂质谱。对辅料中存在的杂质的描述。 在制品控制（或过程控制）。在生产过程中进行的检查，以监控过程，并在适当的情况下调整过程或确保中间产品或产品符合其规格。 中级一种在制药用辅料处理过程中产生的物质，在成为制药用辅料之前，会发生进一步的分子变化或纯化。中间体可能被分离，也可能没有被分离。 大量。参见“批次”。 批号。参见“批次号”。 制造业所有关于原料接收、生产、包装、再包装、标签、重新标签、质量控制、放行、储存和辅料及其相关控制的操作。 材料一般术语，用于表示原料（起始材料、试剂、溶剂）、工艺辅助剂、中间体、活性药物成分以及包装和标签材料。 母液一种浓缩溶液，通过蒸发、冷冻或结晶从其中获得产品。或者：结晶或分离过程后的剩余液体。母液可能含有未反应的材料、中间体、用于制药的辅料水平或杂质。它可能用于进一步加工。 包装材料。任何旨在在储存和运输过程中保护药用中间体或辅料的材料。 程序。一份关于将要执行的操作、需采取的预防措施以及需采取的措施的文档描述，这些操作、预防措施和措施直接或间接与制药用中间体或辅料的生产相关。 工艺辅助剂。材料，除溶剂外，用于制造药物用中间体或辅料，而本身不作为药物使用的材料。 参与化学或生物反应（例如，过滤助剂或活性炭）。 生产所有涉及制药辅料制备的操作，从材料的接收、处理到辅料的包装。 资格。行动证明和记录设备或辅助系统正确安装、正常运行并实际达到预期结果。资格认定是验证的一部分，但单独的资格认定步骤本身不构成过程验证。 质量保证（QA）。总计为制药目的而制定的、旨在确保所有药用辅料的质量符合其预期用途，并且维持质量体系的组织安排。 质量控制（QC）。检查或测试是否符合规格。 质控单位。一个独立于生产的组织单元，同时履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的责任。这可以是单独的QA和QC单元，或者是一个单独的个人或团体，具体取决于组织的大小和结构。 隔离物质的状态，在待决定其后续批准或拒绝的情况下，通过物理方法或其他有效手段被隔离。 原材料通用术语，用于指代用于生产药用中间体或辅料的生产原料、试剂和溶剂。 再处理介绍用于制药的中间产品或辅料，包括不符合标准或规范的产品，重新加入生产过程，并重复结晶步骤或其他适当的化学或物理操作步骤（例如，蒸馏、过滤、色谱法或研磨），这些步骤是既定生产过程的一部分。在生产过程控制测试表明步骤不完整后继续进行该步骤被视为正常过程的一部分，不应进行再处理。 重构将不符合标准或规格的中药中间体或辅料通过一个或多个与既定生产工艺不同的加工步骤进行处理，以获得适用于中药使用的合格中间体或辅料（例如，使用不同的溶剂进行重结晶）。 货架寿命。该时间段指代一种赋形剂，在正确储存的情况下，预期将符合规格，通常由稳定性研究确定。保质期用于确定复检或到期日期。 签署（签名）。个人执行特定行为或审查的记录。此记录可以是缩写字母、完整手写签名、个人印章或经认证和安全的电子签名。 溶剂一种无机或有机液体，用作制备用于制药中间体或辅料的溶液或悬浮液的载体。 规格说明。一份测试清单、分析程序的引用以及适当的验收标准，包括测试描述中的数值限制、范围或其他标准。它确定了材料应遵守的准则，以便被认为适用于其预期用途。 “符合规范”意味着当按照列出的分析程序进行测试时，材料将满足列出的验收标准。 验证。一个记录良好的项目，它提供高程度的保证，确保特定的过程、方法或系统能够持续产生符合预先设定的接受标准的成果。 验证协议。一份书面计划，说明如何进行验证并定义验收标准。例如，制造过程的方案确定了加工设备、关键工艺参数和操作范围、产品特性、采样、需收集的测试数据、验证运行的次数和可接受的测试结果。 验证。方法、程序、测试以及其他评估的应用，除监控外，用于确定是否符合既定要求和规范。 质量管理 3.1 参与生产、控制、储存和分配药物用辅料的制造商应建立、文件化、实施并维护一个全面设计和明确定义的质控体系。 3.2 高级管理层应承担质量管理体系的责任，以及制造、控制、发布、储存和分发的用于制药用途的辅料的质量责任。 3.3 质量管理体系应包括质量政策、组织结构、程序、流程和资源。质量管理体系的所有部分都应得到充分的资源支持和维护。 3.4 质量管理系统应涵盖确保药用辅料满足其预期规格的所有必要活动，包括质量和纯度。 3.5 质量管理系统应纳入良好实践的原理，这些原理应应用于药用辅料生命周期各阶段。这包括如原料接收、生产、包装、测试、发布、储存和分销等步骤。 3.6 所有与质量相关的活动和程序应手动或电子化定义和记录。 3.7 所有的与质量相关的活动都应在活动执行时进行记录。 3.8 质量管理体系应确保： ■充足的资源可用（例如，设备、人员、材料）；■本文件中的建议及其他相关指南（如良好的质量控制实验室实践和良好的储存与分配实践）