TRS 1052 - 附录 2：世界卫生组织关于在药品产品中使用的辅料的良好制造规范

世界卫生组织关于药用产品中辅料使用的良好生产规范 背景 世界卫生组织指南良好生产规范：制药辅料制造补充指南该内容在1999年出版于世界卫生组织技术报告系列第885号文件附件5。 由于赋形剂有时在药物剂型中大量使用，且可能含有杂质，它们可能会影响最终药物产品的质量。 制药产品的制造商通常依赖于辅料制造商供应符合所需规格的辅料。因此，需要建立一个适当并实施的质量管理系统，以评估和控制此类辅料的生产和质量控制过程中的风险。 辅料制造商应在生产药用辅料时应用适当的好生产规范（GMPs）原则。关于含有受污染辅料或导致患者死亡之杂质的药用产品报告，进一步突出了审查原始指南的重要性。此外，持续改进的概念、生命周期方法、更完善的质控系统、风险管理以及管理评审应在该指南中予以描述，同时伴随必要的好储存、好贸易和好分销实践，以确保在整个供应链中的质量，如适用。 制药产品中辅料的生产商应能够识别与其产品生产（包括生产阶段、合成路线）和质量控制相关的风险。这包括厂房、设备、公用设施、储存和分销。此类辅料的生产商应评估这些风险并确定适当的措施以减轻这些风险。应评估这些措施的有效性，以确保其适宜性。 本文件提供了关于应实施的良好生产规范（GMP）的信息，以帮助制造商以一致的方式生产并控制用于符合预期规格的药品产品的辅料。风险评估可能有助于确定哪些辅料应按照本指南进行生产。 目录 81 83引言与范围 4.925.926.927.938.949.94投诉召回回报自我检查、质量审核以及供应商审核与批准人员卫生与卫生学 10. 文档10.1 标准操作程序和记录 10.2 规格 10.3 批次文件 10.4 标签 12.设备和公用事业 第18节：仓储与分销10718.1 存储技术107第18.2节 分销107 107参考文献 1. 引言与范围 1.1 本文件的目的是为药用产品中辅料的生产、控制、储存和分销提供指导，重点关注在适当的质量管理体系下实施的良好生产规范（GMP）。同时，本文件旨在确保此类辅料满足其声称或被代表具有的质量和纯度要求。 1.2 文档未涵盖环境保护方面或涉及参与辅料制造和控制人员的安全问题。 1.3 辅料在工业化学、食品和化妆品行业中常常大量使用。在这些应用中使用的辅料规格可能有所不同，并且不一定适合在药产品中使用。保证成品使用适合其预定使用的适合等级的辅料的责任在于成品制造商和申请人。 1.4 辅料的质量应适当，因为它们可能会影响成品药的安全性、质量及疗效。 1.5 该成品药的制造商高度依赖辅料制造商提供具有化学和物理特性均匀、所期望质量的材料。 1.6 总体来说，辅料以购买的形式使用，不进行进一步精炼或纯化。因此，辅料中的杂质将被带入最终药品产品中。 1.7 为确保药品中使用的辅料质量适当，应建立、实施和维护适当水平的GMP，在其生产、包装、再包装、标签、质量控制、放行、储存、分销和其他相关活动中得到执行。当制造辅料的科学文献、公共领域的信息或历史数据表明，由于在制造过程中可能形成有毒杂质或储存和分销过程中的污染，存在较高风险时，应采取额外措施。 1.8 药用辅料制造商应具备特定的分析测试程序，以确保其预期用途的适用性。制造商应将药典和监管要求作为这些分析测试的参考。还应考虑公共领域的信息。为了识别和减轻风险，应实施风险管理原则。 1.9 需要全面了解和理解过程及其相关风险。这包括所有单元操作和加工步骤，包括工艺中的关键步骤，关键参数（如时间、温度或压力），回收溶剂或母液的用途，环境条件，使用的设备，防止污染和监测点。 2. 术语表 2.1 下面的定义适用于本文件中使用的术语。它们尽可能与相关世界卫生组织指南和世界卫生组织药品质量保证术语数据库——术语清单及相关指南中的术语保持一致。5但是可能在其他语境中有不同的含义。 接受标准。数值限制、范围或其他适合的接受测试结果的标准。 掺杂的。关于中间产品或产品（部分或全部）污染、不安全、未证明安全、污秽，或在非卫生条件下生产，或者被发现在生产、控制、储存或分销过程中不符合良好生产实践（如本指南所述）；或者包含可能降低其质量或纯度或对其健康有害的物质。 审计一个独立且客观的活动，旨在通过帮助组织实现其目标，增加价值并改进其运营，采用系统、规范的方法来评估和改进风险管理、控制和治理流程的有效性。 批次（或批量）。一个单一工艺或一系列工艺中生产的特定数量的材料，预期其在规定的范围内是均质的。在连续生产的情况下，一批可能对应于一个定义明确的批次。 生产中的一小部分。批次大小可以通过固定数量或固定时间间隔内生产的数量来定义。 批号（或批号）。一种独特的数字、字母或符号组合，用于标识一批（或一批次）产品，并据此确定其生产和分发历史。 校准。该特定仪器或设备通过将测量范围内产生的结果与参考或可追溯标准产生的结果进行比较，证明其结果在规定范围内。 变更控制。一个正式的系统，通过该系统，合格的相关学科代表审查可能影响已验证状态的建议或实际变化。其目的是确定采取行动的需要，以确保系统保持在验证状态。 计算机系统。一组硬件组件及其相关软件，设计和组装用于执行特定功能或一系列功能。 计算机化系统。与计算机系统集成的过程或操作。 污染。不希望将化学或微生物杂质或异物引入或转移到原料、中间产品或辅料中，这发生在生产、采样、包装或重新包装、储存或运输过程中。 至关重要的。描述了一个过程步骤、过程条件、测试要求或其他相关参数或项目，这些必须在预定的标准内受到控制，以确保辅料符合其规格。 交叉污染。材料或产品被其他材料或产品污染。 偏差。偏离批准的指令或既定标准。 药用辅料物质，除活性成分外，已经适当评估安全性并包含在药物递送系统中，以（a）在制造过程中帮助处理药物递送系统；（b）保护、支持或增强稳定性、生物利用度或患者接受度；（c）帮助产品识别；（d）增强药物在储存或使用期间的整体安全性和有效性。 有效期（或到期日）。容器或辅料标签上标注的日期，表明辅料在规定的条件下储存，并在该日期之前预期可以保持在设定的保质期规格内，此后则不应使用。 已完成药品产品。WHO：一种经过所有生产阶段的产品，包括在最终容器中进行包装和标签。一个成品药品可能包含一个或多个活性药物成分。 杂质。辅料中的不期望成分。 杂质谱。对辅料的现有杂质的描述。 在制品控制（或过程控制）。在生产过程中进行的检查，以监控并在必要时调整工艺，或确保中间产品或产品符合其规格。 中间的一种在制备用于制药用途的辅料过程中产生的物质，在成为制药用辅料之前，可能发生进一步分子变化或纯化。中间体可能被分离，也可能没有被分离。 大量。参见“批量”。 批号。参见“批次号”。 制造业。所有有关原料接收、生产、包装、重新包装、标签、重新标签、质量控制、发布、储存和辅料及相关控制的操作。 材料。一个通用术语，用于表示原材料（起始材料、试剂、溶剂）、加工辅助材料、中间体、活性药物成分以及包装和标签材料。 母液一种浓缩溶液，通过蒸发、冷冻或结晶从其中获得产品。（或：结晶或分离过程后的残余液体。母液可能含有未反应的物质、中间体、用于药品的辅料水平或杂质。它可能用于进一步加工。） 包装材料。任何用于在储存和运输期间保护药用中间体或赋形剂的材料。 程序。一份对将要进行的操作、需采取的预防措施及应用的措施的书面描述，这些操作、预防措施及措施直接或间接与制药用的中间体或辅料的生产相关。 工艺助剂。材料，不包括溶剂，用作制备医药中间体或辅料的制造辅助剂，而这些材料本身不直接用于医药用途。 参与化学或生物反应（例如，过滤助剂或活性炭）。 生产。所有涉及制备药品辅料操作，从收料至辅料的加工和包装环节。 资格。证明和记录设备或辅助系统正确安装、正常运行并实际达到预期结果的行为。资格认定是验证的一部分，但单独的资格认定步骤本身并不构成过程验证。 质量保证（QA）。药物制剂使用的所有辅料均须达到预定用途所需的品质，并确保质量体系得到维护的组织安排的总和。 质量管理（QC）。检查或测试是否满足规范。 质量单位。一个独立于生产的组织单元，同时承担质保（QA）和质量控制（QC）的职责。这可以是以单独的QA和QC单元、单一个人或团队的形式存在，具体取决于组织的规模和结构。 隔离物质的状态，在等待对其后续批准或拒绝的决定期间，通过物理方法或其他有效手段进行隔离。 原材料一般术语，用于表示用于生产药物中间体或辅料的起始材料、试剂和溶剂。 再处理。介绍一种用于药品的中间体或辅料，包括不符合标准或规格的，将其重新加入工艺流程，并重复结晶步骤或其他适当的化学或物理操作步骤（例如，蒸馏、过滤、色谱法或研磨），这些步骤是既定制造工艺的一部分。在工艺步骤中的控制测试显示该步骤不完整后继续进行该步骤被认为是正常工艺的一部分，而不是重新加工。 重新工作。将不符合标准或规格的中间体或辅料用于制药，通过一个或多个与既定生产工艺不同的加工步骤，以获得适用于制药的可接受质量的中间体或辅料（例如，使用不同的溶剂进行重结晶）。 货架寿命。该时段表示辅料在正确储存的情况下，预计符合规格，通常通过稳定性研究来确定。货架期用于确定复检或过期日期。 签署（签名）。个人执行特定行动或审查的记录。此记录可以采用首字母、完整手写签名、个人印章或经认证和安全的电子签名形式。 溶剂.无机或有机液体，用作制备溶液或悬浮液载体，在制备药物中间体或辅料的生产中应用。 规格一份测试清单、分析程序的引用以及适当的验收标准，包括测试描述中的数值限制、范围或其他标准。它确立了材料应遵守的准则，以便被视为适用于预期用途的合格材料。“符合规范”意味着当材料按照列出的分析程序进行测试时，将满足列出的验收标准。 验证一份书面程序，它能提供高度保证，确保特定的过程、方法或系统能够持续产生满足既定验收标准的结果。 验证协议。一份书面计划，说明验证将如何进行以及定义验收标准。例如，制造过程的协议确定了加工设备、关键工艺参数和操作范围、产品特性、抽样、需收集的测试数据、验证运行次数和可接受的测试结果。 验证。方法的运用、程序、测试以及其他评估，除监测外，以确定是否符合既定要求和规范。 3. 质量管理 3.1 参与生产、控制、储存和分配药用辅料的生产商应建立、文件化、执行和维护一个全面设计且定义明确的质量管理体系。 3.2 高级管理层应负责质量管理体系的建立与实施，以及用于制药用途的辅料的制造、控制、发放、储存和分销的质量。 3.3 质量管理体系应包括质量政策、组织结构、程序、流程和资源。质量管理体系的所有部分均应得到充分的资源和维护。 3.4 质量管理体系应涵盖所有确保药用辅料符合其预定规格的活动，包括质量和纯度。 3.5 质量管理体系应纳入良好实践原则，这些原则应应用于药用辅料生命周期各个阶段。这包括如下步骤：原材料的接收、生产、包装、检验、放行、储存和分销。 3.6 所有与质量相关的活动和程序应手动或电子化定义和记录。 3.7 所有与质量相关的活动应在执行时进行记录。 3.8 质量管理体系应确保： ■■充足的资源可用（例如，设备、人员、材料）；■■本文件及有关指南（例如良好质量控制实验室实践和良好储存与分配实践）中提出的建议，适用于生产、控制、储存和分配用于制药用途的辅料；在适用情况下，应遵循以上规定。■■管理层角色、职责和权限在职位描述中明确指定。■■操作及其他活动以书面形式明确描述，例如标准操作程序和工作指导。■■适当安排了正确容器的制造、供应和使用。■■所有必要的控制措施均已到位；■■校准、验证或确认在必要时进行。■■该药品辅料按照既定的程序和规格正确处理并检查；■■偏差、疑似产品缺陷、不符合规格的测试结果以及任何其他不符合项或事件均应报告。 调查并记录。在调查过程中应用适当的根本原因分析，以确定最可能的原因。 ■■所提出的变化在实施前进行评估并获得批准。在实施可能影响产品质量或产品本身的变更后，应进行评估