医药生物周报（25年第13周）：后奥马珠时代，CSU领域迎来新疗法

本周医药板块表现强于整体市场，化学制药板块领涨。本周全部A股下跌0.85%（总市值加权平均），沪深300上涨0.01%，中小板指上涨0.13%，创业板指下跌1.12%，生物医药板块整体上涨0.98%，生物医药板块表现强于整体市场。分子板块来看，化学制药上涨4.04%，生物制品上涨1.17%，医疗服务下跌1.06%，医疗器械下跌0.35%，医药商业下跌0.77%，中药下跌0.86%。医药生物市盈率（ TTM ）31.27x，处于近5年历史估值的54.91%分位数。 后奥马珠时代，CSU领域迎来新疗法。慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种常见的慢性皮肤病，国内患者人数达到约540万人，患者规模对标斑块状银屑病。CSU一线疗法为二代抗组胺药，约有一半左右的一线用药患者症状无法得到完全控制，二线疗法目前仅推荐在二代抗组胺药物基础上加用奥马珠单抗。奥马珠单抗由Novartis和Roche共同开发，最后的制剂专利已于2024年到期，目前下一代CSU疗法主要围绕IgE、Th2通路及肥大细胞等3条路径。目前仍在继续推进的第二代IgE产品开发思路均为长效化，国内biotech企业天辰生物此前公布了其二代IgE候选分子LP-003的Ph2临床数据，Q4W和Q8W药物组12周UAS评分优于奥马珠单抗组；Sanofi的Dupilumab于2024年完成Ph3临床的补充数据并再次提交sBLA申请，PDUFA日期为2025年4月18日，预计将作为奥马珠单抗不耐受或响应不佳患者人群良好补充；Novartis的口服BTK抑制剂Remibrutinib选择中国作为全球首个提交NDA的区域，Ph3临床数据来看，短期见效较奥马珠单抗更快，12周UAS评分缓解与奥马珠单抗相当，并且每日2次口服依从性良好，预计有望抢占2L初治的CSU患者份额。 风险提示：研发失败风险；商业化不及预期风险；地缘政治风险；政策超预期风险。 后奥马珠时代，CSU领域迎来新疗法 荨麻疹是一种常见的慢性皮肤病。典型表现为无特定外部诱因的情况下出现风团或血管性水肿，伴有瘙痒和/或疼痛感，病程超过6周即称为慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）；根据有无特定诱发因素，CU分为慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneousurticaria，CSU）和慢性诱导性荨麻疹（CIndU），其中CSU约占CU的80%~90%。CSU严重影响患者工作、日常活动、睡眠等多方面的生活质量，且常合并自身免疫性、感染以及精神疾病。 CSU国内患者数对标银屑病。CSU好发于30岁以上青中年人群，女性多于男性，在中国有超过540万人患有CSU（国内银屑病患者数达到600~700万人）；美国+EU5（英法德意西等欧洲5国）CSU患者达到~300万人（银屑病患者达到~1300万人）。 CSU发病机制涉及肥大细胞释放组胺。CSU患者的典型症状风团和血管性水肿主要由肥大细胞释放的组胺引起，组胺是过敏反应及自免疾病常见的下游因子，通过增强血管壁渗透性，使得免疫细胞及其他蛋白质组分得以渗透出血管进入组织，从而引起进一步的过敏反应。 肥大细胞释放组胺主要由2条通路驱动，I型：由血清中的自身特异性IgE直接结合肥大细胞表面的FcεRI高亲和受体从而活化肥大细胞；IIb型：血清中抗IgE的IgG自身抗体和/或抗FcεRI的IgG自身抗体与肥大细胞表面的IgE或FcεRI结合，从而激活肥大细胞。 图1：CSU发病机制 CSU患者的核心治疗需求是完全控制症状或降低发作频率、缩短发作持续时间。 目前，CSU一线疗法为标准剂量、加量（最高可达~4x标准剂量）或联合的二代抗组胺药（如西替利嗪等）。但二代抗组胺药物治疗1年后仍有40%~50%的患者未能达到有效控制，二线疗法目前仅推荐在二代抗组胺药物基础上加用奥马珠单抗。 指南建议成人及12岁以上青少年CSU患者以奥马珠单抗300mg/4周作为起始剂量，如治疗12周仍不能完全控制症状，后可增加剂量和/或缩短注射间隔，最高剂量为600mg/2周。 图2：CSU治疗流程 针对IgE 奥马珠单抗专利到期，下一代IgE抗体药物开发以长效化为主。奥马珠单抗（Omalizumab，商品名Xolair）由Novartis（负责美国外市场）和Roche（负责美国市场）共同开发，于2003年在美国获批上市用于治疗中重度过敏性哮喘，2014年获批CSU适应症。 奥马珠单抗作用机制包括：1）竞争性结合FcεRI或CD23，从而减少下游过敏级联反应；2）直接结合游离IgE，嗜碱性粒细胞长期处于脱敏状态，从而逐步凋亡； 3）结合B细胞表面的mIgE（膜型IgE），降低B细胞数量，从而减少IgE生成； 4）奥马珠单抗结合IgE后捕获过敏原，从而减少其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等结合。 根据奥马珠单抗Ph3临床数据，对于基线荨麻疹活动评分（UAS）~30.7、瘙痒严重程度评分（ISS）~14.0、荨麻疹严重程度评分（HSS）~16.7的中重度CSU患者，使用奥马珠单抗300mgQ4W后第12周，UAS评分下降-21.7（-74%），其中完全缓解（UAS=0）患者比例~44%、部分缓解（UAS≤6）患者比例~66%； 首次给药后的前两周，UAS评分分别下降~7.5/-12.5分，达到短期症状控制的治疗目标（UAS7△≥11分）。 图3：使用Omalizumab12周后瘙痒严重程度评分（ISS）显著改善 图4：使用Omalizumab12周后荨麻疹严重程度评分（HSS）显著改善 奥马珠单抗的抗体分子专利于2018年到期，其他制剂配方专利分别于2021/2024年到期。为应对Xolair专利悬崖影响，Novartis和Roche分别推出各自的第二代IgE管线Ligelizumab及Quilizumab。 Ligelizumab是Novartis开发的Omalizumab高亲和力版本（~50x），两者对IgE的识别和结合表位有所差异，亲和力改造后的Ligelizumab对IgE-FcεRI通路的选择性更强。 图5：Omalizumab对 图6：Ligelizumab对 Roche开发的Quilizumab主要靶向mIgE的CεmX片段，主要通过抑制B细胞产生IgE从而缓解下游的过敏级联反应。此外，MedImmune的MDI4212同时中和IgE并通过ADCC清除mIgE表达的B细胞，并且能够阻断FcγRIIIa与IgE的结合；Xencor的XmAb7195是奥马珠单抗的人源化亲和力成熟、Fc段及抑制性受体FcγRIIb亲和力增强的抗体，通过将B细胞表面FcγRIIb和mIgE聚集，降低IgE的产生。但从临床数据来看，这些亲和力改造及通路选择性的二代IgE品种在CSU适应症上均无法头对头击败奥马珠单抗。 现阶段的第二代IgE产品开发思路均为长效化。2025年3月美国过敏、哮喘和自免学会（AAAAI）年会上，天辰生物公布了其二代IgE候选分子LP-003CSU适应症Ph2临床数据，研究共招募受试者200人，分为5个队列，分别接受LP-003 100mgQ8W、200mgQ8W、200mgQ4W，Omalizumab300mgQ4W及安慰剂对照。期中分析结果显示，主要终点LP-003组的UAS7从基线到第12周的变化显著优于奥马珠组和安慰剂组，且呈剂量依赖效应；次要终点荨麻疹症状完全缓解（UAS=0）的比例LP-003治疗组显著高于奥马珠及安慰剂组。 2024年12月，RAPTTherapeutics以3500万美元首付款、6.725亿美元的额外监管及里程碑付款及7%~12%比例特许权使用费获得济煜医药靶向IgE候选分子RPT904中国以外区域权益。RPT904靶向与Omalizumab相同的表位，但通过YTE改造从而大幅延长其半衰期（~2x），同时较奥马珠有着~4x亲和力成熟，移除翻译后修饰位点（增加生产的便利性）及进一步人源化。预计济煜医药将于2026H1读出中国CSUPh2a的Topline数据，RATP计划于2026H2启动US/EU的Ph2b或Ph3临床。 针对Th2通路 Th2通路激活亦能够刺激IgE/肥大细胞及嗜酸性粒细胞介导的反应，Th2型活化相关的细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13及TSLP等。 其中，Sanofi的IL-4α抗体Dupilumab进度较快，于2024年11月重新提交CSU适应症sBLA申请 ，PDUFA日期为2025年4月18日 。 根据其Ph3临床LIBERTY-CUPID研究，对于2L且未接收过奥马珠单抗治疗的中重度CSU患者，Dupilumab300mgQ4W用药24周后，UAS7评分较基线-20.5（-64%），其中完全缓解（UAS=0）患者比例~31%、部分缓解（UAS≤6）患者比例~46%；对于2L奥马珠单抗经治患者，用药24周后，UAS7评分较基线-14.4（-17%），其中完全缓解（UAS=0）患者比例~13%、部分缓解（UAS≤6）患者比例~24%。 从2L且奥马珠单抗未经治患者用药数据来看，24周UAS/ISS/HSS分别较基线-20.5/-10.2/-10.3，与奥马珠单抗12周三项数据较基线变化-21.7/-9.8/-12.0类似（非头对头研究）；但部分及完全患者比例Dupilumab为46%/31%，略低于奥马珠单抗的66%/44%，预计Dupilumab将主要用于奥马珠单抗不耐受或响应不佳的患者人群。 此外，Amgen/AstraZeneca的TSLP抗体Tezepelumab及AstraZeneca的IL-5R抗体Benralizumab的CSU适应症也都曾推进至Ph2临床。数据上看，在2L且奥马珠单抗未经治患者中，用药12周后UAS等评分较安慰剂组有所改善，但无统计学显著性，因此两款候选管线也均未继续向Ph3临床推进。 针对肥大细胞 BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）在适应性和先天性免疫系统的特定细胞中表达，包括B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞等。BTK通过肥大细胞和嗜碱性粒细胞中IgE介导和IgG介导的信号传导以及自身反应性B细胞的发育，在CSU的免疫介导的发病机制中发挥作用。 其中，Novartis的BTK抑制剂Remibrutinib已于2025年2月在中国提交CSU适应症NDA申请（US/EU上市申请准备中）。有效性方面，根据其Ph3临床REMIX-1/-2研究，接受Remibrutinib每日2次口服25mg后首周UAS评分较基线-11.3（Omalizumab首周UAS评分下降~7.5），第12周UAS评分较基线分别-20.0/-19.4，部分缓解患者比例分别为50%/48%，完全缓解患者比例分别为31%/28%；用药52周后，UAS评分较基线-21.8，部分/完全缓解患者比例达到68%/56%。 图7：REMIX-1/-2研究12周用药UAS评分变化情况 安全性方面，24周用药Remibrutinib与安慰剂组安全性事件发生率相当（64.9%vs64.7%，SAE发生率为2.8%vs2.3%，副反应导致的停药比例为2.8%vs 2.9%），实验组常见副反应为鼻咽炎（6.6%vs4.6%）、头痛（6.3%vs6.2%）、瘀斑（3.8%vs0.3%）等。 Remibrutinib短期见效较Omalizumab更快，12周UAS评分缓解与Omalizumab相当，并且每日2次口服依从性良好，预计有望抢占2L初治的CSU患者份额。 Sanofi于2020年以36.8亿美元收购PrincipiaBiopharma获得其rilzabrutinib、tolebrutinib及atuzabrutinib等3款BTK抑制剂，其中Rilzabrutinib是一种口服、可逆、共价BTK抑制剂，目前正在开展ITP（Ph3临床读出）、CSU（Ph3临床进行中）、哮喘、结节性痒疹等适应症。 Ph2临床RILECSU研究显示，在二代抗组胺药物无法充分缓解的中重度