ADC 药品生产车间布局与特殊设备

周昀东曜药业偶联及制剂生产负责人 The presentation is solely for the purpose of corporate communication and general reference only. All such information should not beused or relied on without professional advice. The presentation is a brief summary in nature and does not purport to be a completedescription of the Company, its business, its current or historical operating results or its future business prospects.This presentation is provided without any warranty or representation of any kind, either expressed or implied. The Companyspecifically disclaims all responsibilities in respect of any use or reliance of any information, whether financial or otherwise, containedin this presentation. The Company undertakes no obligation to publicly update or revise any forward-looking statements, whether as aresult of new information, future events or otherwise. 本介绍片只作企业通讯和一般参考之用。未经咨询专业意见的情况下，不得使用或依赖此等全部资料。本介绍纯属简报性质，并非完整地描述公司、公司业务、目前或过去的经营业绩或业务未来前景。 公司不会为本介绍片发出任何明文或隐含的保证或声明。公司特此强调，不会对任何人使用或依赖本介绍片的任何资料（财务或其它资料）承担任何责任。公司亦不会有义务就新资讯、未来发展或其他原因而公开更新或对于任何前瞻性陈述作出修改。 ADC DS商业化生产厂房设计 ADC DP商业化生产厂房设计 ADC DS商业化生产工艺设计 ADC DP商业化生产工艺设计 ADC生产的特殊设备 高活高毒定义及法规、指南依据 u高活药物的定义及分类目前尚无统一标准，全球制药企业的分类体系各有差异 OEB and OEL ADC DS商业化生产厂房设计 Ø厂房布局设计 ADC DS商业化生产厂房设计 Ø房间压差设计 ADC DS商业化生产厂房设计 Ø房间压差设计实例 ADC DS商业化生产厂房设计 Ø高暴露风险区域与其它区域空调系统分开设置 Ø高暴露风险区域采用全送全排 Ø高暴露风险区域排风配备BIBO高效过滤器 Ø高暴露风险区域回风设置BIBO高效过滤器 Ø厂房设计时要考虑预留足够空间存放Buffer Ø安装地磅的位置在厂房建设时要考虑地面平整度 Ø厂房要设计专门的灭活间 ADC DP商业化生产厂房设计 Ø厂房布局设计 ADC DP商业化生产厂房设计 Ø房间压差设计 ADC DP商业化生产厂房设计 Ø灌装间等风险区域与其它区域空调系统分开设置 Ø灌装间等风险区域排风配备BIBO高效过滤器 Ø生产OEB等级高的产品，进入灌装间需更衣，进出分开 ØADS DS合并，混匀宜在负压称量罩下进行 Ø厂房设计时要考虑预留足够空间用于原液解冻 Ø生产车间宜设计中间品冷库，用于中间品暂存 ADC DS商业化生产工艺设计 溶液配制 还原与偶联反应 原液配制与分装 纯化(UFDF) Ø根据工艺要求严格控制还原剂与抗体的比率Ø需要严格控制抗体与毒性小分子的比值Ø严格控制还原剂与小分子加料时间Ø严格控制还原反应与偶联反应的时间与温度 Ø按计算量精确称量配制溶液所需的原辅料Ø选择合适体积搅拌容器进行溶液配制Ø配制容器或袋子要考虑化学兼容性Ø溶液配制完成后除菌过滤，并在经验证的效期内使用 Ø根据最终蛋白量选择合适的纯化系统Ø根据超滤体积和载量选择适宜的膜包数量Ø按照工艺开发的换液倍数进行UFDFØ超滤时控制好溶液的流速或流量Ø膜包最好一次性使用或项目专属 Ø根据药物制剂处方选择加入合适量的辅料 时间要确保混匀 Ø除菌过滤前取样检测微生物限度Ø选择适宜的分装容器Ø分装时在BSC或层流下进行，需控制微生物 ADC DS商业化生产工艺设计 设备与物料耗材 Ø商业化偶联生产规模较大时，适合选择一次性生物反应器 Ø偶联工艺需要使用有机溶剂时，需重点考察一次性袋子与有机溶剂的化学兼容性 Ø超滤膜包，层析填料至少要做到项目专属 Ø原辅料和耗材要对内毒素，微生物负荷有相应的控制 Ø原辅料和耗材要有相应的TSE，BSE证明 ADC DS商业化生产工艺设计 清洁与人员防护 Ø液体小分子溶液如果敞口转移，需要在负压称量罩内进行 Ø接触活性小分子的容器，耗材等物品使用后需进行灭活处理 Ø经过确认和验证的清洁流程 Ø废弃物处理除灭活外，还需经多层密封包装 Ø紧急故障设计（备用风机, UPS等） Ø人员防护：防护服，N95口罩，丁腈手套，新风面罩等 Ø应当建立活性小分子泄露等异常情况的应急处理方案 ADC DP商业化生产工艺设计 原液解冻 原液合并混匀 药液除菌过滤 Ø根据药液性质选择合适的滤膜材质Ø滤膜有效过滤面积的选择Ø一次性过滤系统的选择与设计与工艺匹配Ø无菌连接器选择，相关验证资料的确认Ø压力监测系统 Ø根据工艺要求时间确定解冻工艺Ø若水浴解冻需要根据DS数量设计规划水浴设备Ø水浴解冻同时要考虑介质Ø空气浴解冻需要考虑是否使用层流风Ø根据DS的容器规划解冻房间面积 Ø合并时敞口操作的注意事项Ø合并时蠕动泵泵速的控制Ø混匀罐体积的选择，一般最大体积20%-80%为宜Ø混匀时搅拌速度的控制 隧道烘箱 各段压差保持高效过滤器定期检漏及更换烘箱内部空气洁净度保持运行时温度及运行速度的监控 清洗覆盖率避免清洗瓶颈以上部位清洗水温控制干燥效果 ADC DP商业化生产工艺设计 灌装 隔离器操作 •泄漏率标准•手套检漏及更换频率•操作时对气流流型的扰动•干预的执行 •不同装量泵管选择•灌装参数压塞•灌装精度•灌装曲线 冻干过程 耗材国产替代 •一次干燥过程判断•真空泄露•压塞•停电等异常情况处理 •考察材质，配方，生•工艺外观尺寸•关键部件形状•参数范围 ADC 生产的特殊设备 偶联生产使用的隔离器 Ø负压隔离器---不锈钢或柔性材质（LDPE或TPU) Ø负压隔离器可进行泄露率测试（压力衰减法，10%） Ø负压隔离器全排风，排风安装BIBO高效过滤器 Ø隔离器内始终保持微负压，且压力稳定 Ø毒性小分子和毒性废弃物的转移应当采用全密封的方式，如连续袋 Ø溶解后的小分子溶液的密闭转移设计，硬式隔离器可以设计穿墙套管，柔性隔离器可以设计穿过袋体的密闭组件。 ADC 生产的特殊设备 偶联生产使用的负压层流罩 Ø可有效保护产品免受微生物污染 Ø可有效保护环境和操作人员 Ø负压层流罩风速要达到相应法规要求 Ø负压层流罩内气流流型需要符合法规要求 Ø毒性小分子溶液的取样，添加需要在负压层流罩内进行 Ø敞口操作的偶联反应，取样等操作也需要在负压层流罩内进行。 ADC 生产的特殊设备 偶联生产使用的偶联反应器 Ø反应体积需要与罐体容积相匹配，反应体积为容积30%-70%最合适 Ø反应器材质需要有较好的化学兼容性，特别是DMSO等有机容积 Ø搅拌桨的形状，大小与工艺开发相匹配 Ø尽量做到密闭操作或者减少敞开操作，如有敞口操作，需要在负压层流下进行 Ø夹套与TCU匹配，需要满足升降温速率要求及相应的控温要求 Ø过程中 的关键工艺参数，最好有相应的电子记录。 ADC 生产的特殊设备 灌装生产使用的隔离器 Ø隔离器各段压差的设计与控制 Ø隔离器内风速与气流流型 Ø隔离器内温湿度控制 Ø隔离器内通过手套的相关干预设计 Ø隔离器腔体泄露率测试与手套完整性测试 Ø隔离器VHP生物净化的程序开发与验证 Ø隔离器回风管路清洗与回风BIBO设置 Ø隔离器在位清洗功能WIP。 Ø隔离器内装载及EM点位设置 东曜药业 专注于生物药特别是抗体/ADC/Bioconjugates，提供研发到商业化生产CDMO服务 具有ADC核心技术平台 一地化·生产全覆盖 Ø2条ADC商业化制剂生产线ØOEB5级别隔离器灌装联动线Ø530万瓶 年产能 Ø2条完整的中试/商业化抗体生产线 3个独立偶联车间 (含XDC-无毒偶联) Ø20,000L 生产能力 5Kg/批 偶联规模 Ø300,000L 年产能 960Kg 年产能 集抗体生产、ADC原液和制剂重要环节于一地的商业化生产平台，大幅度地降低了分段生产可能的合规风险。 值得信赖的药物研发CDMO合作伙伴 ADCs/Bioconjugates 一站式产业化平台，覆盖早研到上市后的研发生产全流程，关键生产环节可以在一地集中完成 符合GMP规范的大规模生物药商业化生产基地，具有领先、灵活的商业化产能，可满足多样及定制化的项目需求 Advantages 经监管机构审核通过的质量管理体系，贯穿从研发到商业化阶段的全流程 成熟稳定的核心技术团队，拥有生物制药工艺开发、商业化生产、质量与合规、法规申报等领域的丰富经验 良好的企业声誉和信用记录，获得业界伙伴信赖与认可 Quality·Innovation·Joint Growth以品质 助创新 共成长 bd@totbiopharm.comwww.totbiopharm.com