肥胖：关键管道开发和临床试验见解-2024
IQVIA 管道链接 / 试验链接 - 2024 年 9 月 HARI KRISHNA MYLAPPAGARI 博士， 高级见解助理 ， 管道链接 / 试验链接 ， IQVIASHIVAM SHUKLA、 Insights Associate 、管道链接 / 试验链接、 IQVIA 肥胖是一种由过多脂肪沉积引起的慢性复杂疾病，可能会影响健康。肥胖会增加2型糖尿病（T2DM）、心脏病和某些癌症的风险。它还可能影响骨健康、生殖、发病率、残疾和生活质量。12019 年全球疾病负担研究估计 ， 肥胖导致全球约 500 万 人死亡。2多年来，虽然已有多种减肥药物（Anti-Obsesity Medications, AOM）进入市场并在广泛使用后因严重的不良反应（包括心血管事件、自杀倾向、滥用、依赖性和癌症）而失败，但对肠-胰腺激素在调节进食、食欲和血糖水平中的作用的深入研究已经推动了胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂的发展，使其成为治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的安全有效治疗方法。 自2014年以来，首款获批上市的GLP1R激动剂是诺和诺德的semaglutide（WEGOVY），该药物于2021年6月获得美国FDA批准。Semaglutide迅速成为重磅药物，在2023年销售额达到77.3亿美元。随后又有两款药物获批用于治疗肥胖——礼来的tirzepatide（ZEPBOUND），这是一种葡萄糖依赖性胰岛素样肽受体（GIPR）/GLP1R共激动剂；以及Rhythm Pharmaceuticals的setmelanotide（IMCIVREE），这是一种黑素皮质素4受体（MC4R）激动肽。3 本文提供了当前肥胖治疗方案的更新，并概述了最新的开发活动，包括来自IQVIA Pipeline Link和IQVIA Trial Link的关键实验药物正在进行的临床试验数据。 多年来，尽管市场上已经推出了几种减肥药物，但这些药物在广泛应用后因严重的副作用（包括心血管事件、自杀倾向、滥用、依赖性和癌症）而纷纷失败。 肾上腺素能/抗癫痫药物组合，而纳洛酮/安非他酮是阿片受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合。7 肥胖测量和患病率 超重和肥胖通常使用身体质量指数（BMI）来衡量。婴儿、儿童和青少年的肥胖阈值因年龄和性别而异。肥胖是由于饮食、体力活动、药物、疾病和遗传因素导致的能量不平衡所致。根据世界卫生组织的数据，成人BMI在25或以上被视为超重，30或以上被定义为肥胖。2022年，全球18岁及以上的成年人中有16%、5至19岁的儿童和青少年中有8%受到肥胖的影响。4 诺和诺德的赛玛格鲁丁最初于2021年6月获批作为每周一次皮下注射剂，用于肥胖或超重成人伴有至少一种与体重相关的并发症时，辅助饮食和运动进行慢性体重管理。2024年3月，该药物进一步获批用于降低心血管疾病患者（伴有肥胖或超重）的心血管死亡、心肌梗死和中风的风险。该批准基于SELECT三期临床试验（NCT03574597），结果显示赛玛格鲁丁治疗显著降低了主要不良心血管事件的风险，相较于安慰剂组，赛玛格鲁丁组的风险降低了6.5%，而安慰剂组为8%。经过68周的治疗，赛玛格鲁丁使平均体重减轻约15%，而安慰剂对照组仅为2.4%。8,9此外，一次给药的片剂配方正在OASIS-3三期临床试验（NCT05890976）中进行评估，预计将于2025年2月完成。 肥胖症的治疗选择 作为一种与高发病率和死亡率相关的慢性疾病，及时诊断和治疗肥胖症至关重要。治疗选项包括生活方式改变（可导致最高达10%的体重减轻）、药物治疗和代谢手术。5胃旁路手术通过小切口修改胃的大小，并绕过部分小肠；然而，这种方法并不广泛适用，并伴有并发症的风险。对于BMI大于30 kg/m²的个体，可以考虑药物治疗与生活方式改变相结合的方法。2或 BMI 为 27 至 29.9 kg / m 2在存在体重相关并发症的情况下。6虽然5至10%的体重减轻是有益的，但可能需要更多的减重来缓解肥胖并发症。药物治疗选项包括GLP1R激动剂、GIPR和GLP1R双重激动剂、胰脂肪酶抑制剂、去甲肾上腺素能激动剂、联合药物，包括去甲肾上腺素能激动剂/抗癫痫药和阿片受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 礼来成为首家获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的AOM（肠促胰素偶联物），该药物能够激活两种肠促胰素受体——GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）——用于成人慢性体重管理。此次批准基于SURMOUNT-1（NCT04184622）和SURMOUNT-2（NCT04657003）两项III期临床试验的数据。10在SURMOUNT-1试验中，接受替雷利珠治疗的患者平均体重减少了16%至22.5%，而安慰剂组患者的体重减少仅为2.4%。11在SURMOUNT-2试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，使用替雷利珠肽的患者平均体重减少了13.4%至15.7%。替雷利珠肽于2024年3月在欧盟获得了批准。 塞马鲁肽和利拉鲁肽，均为GLP1R激动剂，在中枢和外周作用以促进饱腹感、减少饥饿感、延缓胃排空，并最终减少食物摄入。替泽肽是一种GIPR和GLP1R双重激动剂，其作用类似于GLP1R激动剂和胰脂肪酶抑制剂奥利司他，后者通过抑制胰脂肪酶减少脂肪吸收。芬特明和二乙基丙ión均为拟交感神经药，通过中枢神经系统作用增加饱腹感和能量消耗。芬特明/拓扑替安是一种组合药物。 瑞塔米龙（IMCIVREE）是由瑞塔米制药公司开发的首款获得美国FDA批准（2020年11月）用于治疗6岁及以上因黑皮质素肽前体（POMC）、胰蛋白酶/枯草杆菌蛋白酶丝氨酸蛋白酶1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺陷引起的肥胖患者的慢性体重管理的疗法。 测试。在2022年6月，setmelanotide获准用于因巴德-比德尔综合征（Bardet-Biedl syndrome）引起的单基因或综合征型肥胖。此外，欧洲药品管理局（EMA）扩大了setmelanotide的市场授权，使其适用于2至6岁儿童。该批准基于III期临床试验数据，数据显示，在POMC或PCSK1缺陷患者中，有80%的患者在接受setmelanotide一年治疗后实现了超过10%的体重减轻；而在LEPR缺陷患者中，有45.5%的患者实现了相同程度的体重减轻。12一项每周一次的setmelanotide depot配方已在III期临床试验（NCT05194124）中得到评估，据IQVIA Pipeline Link预测，该配方将于2025年第三季度上市。 肥胖管道见解 ： 分子类型和靶标概述 截至2024年8月，IQVIA的Pipeline Link和Trial Link共列出了107个处于开发阶段的不同作用机制的临床项目。 2022 年 ， 16% 的成年人 (18 岁和年龄较大) 和 8% 的儿童和青少年(5 至 19 岁)受肥胖影响。 大多数在研药物为小分子和肽类。此外，正在开发的分子类型还包括融合蛋白、单克隆抗体和脂肽。肥胖领域的在研管线主要由GLP1R激动剂主导，其次是靶向CALCR的药物、GLP1R和GIPR的双重激动剂以及MC4R靶向药物。 后期管道产品 Mazdutide Innovent的mazdutide（IBI362；LY3305677）是一种每周一次皮下注射的药物，是一种GLP-1和胰高血糖素受体（GCGR）的双重激动剂。在2024年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA）接受了有关mazdutide用于治疗肥胖或超重成人慢性体重管理的新药申请（NDA）的审查。16 III期GLORY-1试验（NCT05607680）显示了有希望的结果，成功达到了减少肝内脂肪含量和改善多种心血管代谢风险因素的所有主要和次要终点。17马兹杜提德在4毫克和6毫克剂量下，在第48周实现了约15%的显著体重减轻，这一效果与赛马利珠单抗相当。18根据 IQVIA Pipeline Link ， 该产品预计将在 2025 年第三季度推出。 Tesofensine 赛诺纳公司正在开发tesofensine（NS-2330），这是一种三重单胺再摄取抑制剂，通过增加血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的水平来调节脑活动，用于治疗下丘脑性肥胖。132019 年 12 月 ， Saniona 的合作伙伴公司 Medix 向墨西哥卫生当局 COFEPRIS 提交了一份保密协议 ，14在2023 年第一季度 ， 该机构表达了对批准的有利意见 ，该公司的目标是在 2024 年推出该产品。15 TIPO-1 试验（NCT00394667）表明，每天口服0.50 mg的tesofensine可导致显著的体重减轻。此外，三期临床试验进一步验证了其在治疗肥胖方面的有效性和安全性。 肥胖症临床试验景观 截至2024年8月，Trial Link列出了106项正在进行的临床试验（正在运行、未招募和招募中），包括60项处于II期和III期开发阶段的试验，部分试验详情如下表所示。 LY3541105 早期开发中的新疗法 LY3541105是一种实验性的DACRA（双胰岛素和降钙素受体激动剂），旨在调节食欲和能量消耗，靶向胰岛素和降钙素受体。LY3541105正在进行一期临床试验（NCT05380323），以评估其在健康和超重参与者皮下给药后的安全性、耐受性和药代动力学特性。22 近年来，对肥胖新兴药物靶点的理解进展扩展了治疗的可能性。研究工作越来越集中在发现新的药物开发靶点上，旨在创造更为有效和精准的药物治疗方法。 Bimagrumab DA-1726 DA-1726是一种新颖的双重氧isurelin类似物，作为GLP1R和GCGR激动剂开发，用于治疗肥胖。根据小鼠模型的预临床研究数据，DA-1726在减重效果上优于semaglutide和cotadutide。此外，与tirzepatide相比，即使摄入更多食物，DA-1726也显示出相似的体重减轻效果。I期临床试验（NCT06252220）预计将于2025年6月完成，初步数据预计在2025年第一季度公布。23 礼来公司的双特异性抗体bimagrumab（LY3985863，针对ActRIIA/ActRIIB），目前处于二期开发阶段。在一项为期48周的二期临床试验中，接受bimagrumab治疗的2型糖尿病和肥胖患者与安慰剂组相比，全身脂肪量减少了22%，瘦体重增加了4.5%，且对热量摄入的影响较小。19值得注意的是，在停止治疗后12周内未出现体重回升，这与GLP-1类似疗法通常快速反弹的情况不同。另一项二期临床试验BELIEVE（NCT05616013）正在评估bimagrumab在无2型糖尿病肥胖患者中的效果，并预计于2025年6月完成。 Pemvidutide 艾尔坦米公司的佩米杜提德（ALT-801）是一种用于肥胖症的GLP-1R和GCGR双重激动剂肽类药物。在二期MOMENTUM临床试验（NCT04881760）中，佩米杜提德在2.4 mg剂量下显示出显著的平均体重减少15.16%，并且在第48周时有超过30%的受试者体重减少了20%（2.4 mg剂量）。24 S-309309 石冢制药正在开发S-309309，这是一种新型单酰甘油转移酶2（MGAT2）抑制剂，用于治疗肥胖。在2024年5月，石冢制药完成了针对在美国的肥胖成年受试者进行的一项每日一次口服S-309309胶囊的二期临床试验（NCT05925114）。主要终点是在基线水平上体重变化百分比（第24周的数据），预计该试验数据将于2024年第三季度公布。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠的前期研究中，S-309309的治疗导致小鼠每年体重减轻超过10%。20 Summary 在近年来，肥胖治疗取得了显著进展。GLP-1R和GIPR激动剂的批准极大地改善了体重管理和相关并发症，帮助许多患者过上更健康的生活。治疗格局正在
