开拓新天地：以新的治疗方式推进癌症治疗2024

开拓新领域 ： 用新的治疗方式推进癌症护理 深度潜水 ： 抗体药物缀合物 ， 双 / 多特异性和放射性配体疗法 MARKUS GORES， IQVIA EMEA 思想领导力副总裁STEFAN LUTZMAYER， EMEA 思想领导力高级顾问 ， IQVIA 目录 Introduction 1肿瘤学创新势头加速 1肿瘤学和交易活动的竞争格局 4深度潜水 ： 新模式的承诺 7 I. 抗体药物缀合物7II. 双 / 多特异性抗体10III. 放射性配体疗法13 关于作者 23克服创新者的诅咒 ： 如何抓住机会参考文献 19新模式的市场前景 Introduction Oncology继续成为创新的热点领域，预计在未来五年内将有超过100种新的癌症治疗方法上市。这种狂热的活动使 Oncology 成为生物制药行业的主要增长引擎之一，并支撑其作为主导治疗领域的地位，2023年全球销售额达到2230亿美元（出厂价）。1 肿瘤学创新势头加速 超越单纯的创新规模，肿瘤学领域还处于变革性治疗突破的前沿，这些突破是由不同趋势和技术的交汇所推动的，例如： 在过去二十年里， Oncology领域的创新动力显著加速，这得益于对疾病根本病因的深入理解、基因组学和生物标志物的扩展以及新型治疗方法的出现。 • 利用免疫系统的强大功能，例如通过下一代检查点抑制、T细胞疗法和NK细胞疗法或治疗性癌症疫苗等方式 同时，监管机构在要求上变得更加灵活，以加速患者对创新疗法的访问，例如在肿瘤学领域存在高度未满足的需求时，接受更高的不确定性，在监管批准时基于单臂试验或替代终点的较不成熟数据，从而允许更大的不确定性。 • 基因组靶向疗法和基于生物标志物的分层分析以实现更高的分子精确度和个性化治疗 • 新的治疗模式结合了不同的作用机制，以实现新颖且精准的治疗方法，提供更优的疗效/安全性特征和更宽的治疗窗口，例如：通过抗体药物偶联物（ADC）精准输送毒性载荷；放射配体疗法（RLT）使放射治疗更加精准；或利用分子胶、配体导向降解剂及降解剂抗体偶联物来利用细胞内的蛋白质稳态对抗癌症。2 监管措施继续演变以加快创新药物到达患者的速度，例如FDA卓越肿瘤中心发起的“终点项目”（Project Endpoint）和“前沿项目”（Project Frontrunner），前者旨在推进新型肿瘤终点指标的发展和使用，后者则旨在促进新疗法在更早期的临床阶段获批用于晚期或转移性疾病的治疗。3,4 在本白皮书中，我们将提供对肿瘤学动态创新landscape的最新展望，并深入探讨抗体药物偶联物、双/多特异性抗体和放射性配体疗法等前沿创新亮点。 在2004年至2013年间，全球肿瘤学领域共推出了68种新型活性物质（NAS）。2014年至2023年间，这一数字几乎翻了三倍，期间共有192种全球肿瘤学NAS上市。在这十年中，每年全球肿瘤学NAS的上市数量从2014年的12种翻倍至2023年的25种，其中，除了某一年外，每年的新型活性物质主要针对实体瘤（见图1）。展望未来五年，我们预计将会有多于100种新的癌症治疗方法进入市场。 资产，从发现阶段到三期临床试验。在行业赞助的肿瘤学临床阶段资产中，生物制品和小分子大致按60/40的比例分配。在生物疗法的临床开发中，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADCs）是前三类模式，分别占19%、15%和8%，而细胞和基因治疗则排在第四位，占比5%（见图2）。 展望未来五年 ， 我们预计将有超过 100 种新的癌症治疗药物进入市场。 这一非同寻常的发射是由丰富的全球肿瘤学管道推动的， 该管道包括 2, 565 健康政策和成本控制措施将引导未来创新努力的重点方向。例如，在《降低通货膨胀法案》中关于医疗保险药品价格谈判的规定下，生物制剂目前与小分子药物的处理方式不同：生物制剂从获批之日起享有13年的谈判保护期，而小分子药物则享有9年的豁免期。辉瑞公司将这种差异视为决定性因素，明确将肿瘤学管线的重点从小分子资产转向生物制剂，包括ADCs和双特异性抗体。5 2023年，或所有肿瘤学临床试验启动的15%，近年来这些试验的数量呈现下降趋势。这反映了检查点抑制剂市场日益拥挤和成熟，促使创新者将注意力转向其他领域，例如下一代免疫肿瘤学靶点，如LAG-3、TIGIT或TIM-3。 实现长期生存需要结合多种方法以克服耐药性并提供深层次且持久的响应，例如通过针对不同癌症途径的多模式攻击来同时靶向多个脆弱点，从而优化治疗方案的耐受性和安全性。组合疗法的兴起导致了肿瘤学创新环境复杂性的显著增加。 在过去十年中，肿瘤学一直是临床试验关注的主要治疗领域，2023年的试验启动占比达到44%，相比2014年的33%有所上升。6 新型治疗模式（包括细胞和基因疗法、ADCs、双/多特异性抗体和放射性配体疗法）的出现反映在近期临床试验活动的趋势中，特别是在这些领域内肿瘤学临床试验启动数量显著增加。这四种模式共同占据了2023年肿瘤学临床试验启动的27%。 新兴生物制药公司已成为肿瘤临床试验行业赞助商中的主导公司类别，过去十年间，它们在试验启动方面的份额几乎翻了一番，从2014年的33%增加到2023年的60%，而大型制药公司的这一份额则减少了近一半，从59%降至28%（见图3）。 阿斯利康是一个典型案例，展示了肿瘤创新对公司未来战略的关键作用。在其最近公布的“雄心2030及以后”计划中，阿斯利康提出了到2030年实现总计800亿美元收入的宏伟愿景，并在此之后保持持续增长。7 与此同时，中国企业已成为肿瘤创新的重要来源，2023年在肿瘤临床试验启动方面占35%的份额，这一比例十年前仅为5%，现已超过美国和欧盟/英国公司在这方面的贡献。 实现这一大胆的雄心依赖于从现有产品组合中实现显著的收入增长，包括多个主打肿瘤学品牌（如Calquence、Enhertu、Imfinzi和Tagrisso），并结合到2030年推出20种新的分子实体，这些新实体同样包含多个肿瘤学资产，例如Dato-DXd、camizestrant、saruparib、volrustomig、rilvegostomig等。到2030年后持续的增长将得益于对变革性新技术和平台的投资。在这些颠覆性技术中，阿斯利康特别提到了肿瘤学领域的多种新型模式，包括ADCs、放射性偶联物、下一代免疫肿瘤学双特异性蛋白、细胞疗法和T细胞偶联物。 在深入分析部分进一步下方，我们将详细阐述三个前沿领域的关键趋势——ADCs、双/多特异性抗体、放射性配体疗法。 肿瘤学和交易活动的竞争格局 高且持续存在的未满足患者需求以及参与 exceptional 增长机会的前景吸引了几乎所有排名前 20 的制药公司进入Oncology 领域，同时也吸引了众多中小型及新兴生物制药公司，许多公司寻求在新型治疗模式中占据一席之地（见图 4）。 Oncology也为新兴生物制药公司（EBPs）提供了肥沃的土壤。反映出他们在肿瘤学临床试验启动中的份额不断增加，过去五年中，EBPs占到了在美国上市的新肿瘤学药物的63%。 高且持续存在的未满足医疗需求以及参与 exceptional 增长机会的前景吸引了几乎所有的前 20 大制药公司进入 Oncology 领域，同时也吸引了众多中小型及新兴生物制药公司。 此外，肿瘤学的独特特征，如高度未满足的医疗需求和相对紧凑的市场准入基础设施要求，使得EBPs（新兴生物制药公司）实现自我商业化成为可能，从而最大限度地捕捉其资产的价值，优于合作伙伴关系或许可协议。实际上，在过去五年中，EBPs在美国市场上自行推出了其产品的57%。1 细胞和基因治疗交易量在 2021 年达到峰值 ， 比 2018 年增长了 70% ， 但此后下降了 31%(见图 5) 。 Deal activity 尽管可以选择自我商业化，许多EBPs仍然选择通过并购（M&A）来实现对投资者的价值结晶，尤其是在临床试验结果积极之后。如我们之前所述，在所有治疗领域中，肿瘤学领域在金融市场对正面或负面临床新闻的反应中提供了最有利的风险回报比；而二期临床试验结果是资产旅程中的一个关键价值转折点，为EBPs提供了锁定重大交易价值的独特机会。8 有趣的是，在发现阶段和临床前阶段的资产和技术平台占据了最大的交易份额，这四个新兴模式中的比例从49%到73%不等。显然，这反映了这些模式的创新性，许多处于早期阶段的资产正在涌现，但也表明了交易方愿意承担风险以获得这些变革性技术的准入权。这与我们近年来在生物医药领域观察到的风险规避趋势形成对比，后者明显偏好后期阶段、风险较低的资产。10 随着许多大型制药公司寻求扩大其肿瘤学业务并获得新型技术平台的准入，肿瘤学不意外地继续成为交易活动的主要治疗领域，这一趋势已持续了过去5年，并且在2023年占所有资产聚焦交易的40%。9 新型 Oncology 模式成为近年来几项高profile交易的重点，例如辉瑞以430亿美元收购Seagen。11以前者的技术平台ADC平台为中心，而放射性药物平台则是百时美施贵宝以41亿美元收购RayzeBio的动力。12以及礼来公司以 14亿美元收购 Point Biopharma 。13 在过去五年中，与关键新型模式相关的肿瘤学交易数量有所增长，其中ADC交易量激增了三倍以上，而放射性配体疗法相关的交易量增加了60%。 深度潜水 ： 新模式的承诺 在本部分，我们将详细阐述三个领域——ADCs、双/多特异性抗体和放射性配体疗法——作为前沿肿瘤创新潜力的实例。 I. 抗体药物缀合物 抗体偶联药物（ADCs）通过专门的化学连接物将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物的有效性相结合，在精准Oncology 领域取得了显著的进步。14这最大限度地提高了抗肿瘤效果，同时限制了细胞毒性药物的全身暴露，从而减少了与化疗通常相关的不良副作用。 HER2 是临床阶段ADC管线中的主要靶点，其次是TROP2和B7-H3。通常，ADC靶点是如HER2或TROP2这样的高度表达的肿瘤抗原，这些抗原存在于多种实体癌中，并能促进肿瘤生长。然而，这一传统观念受到了Enhertu（trastuzumab-deruxtecan）的关键临床数据的挑战，该数据显示即使在HER2低表达，乃至超低表达的患者中，其疗效仍然十分显著。15,16 ADCs本身并不是一个新颖的概念。首个开创性的ADC药物Mylotarg早在2000年就已经获得批准。如今，全球已有十五种ADC药物获批，并在实体癌和血液癌中展现了优越的临床表现。1 虽然已建立的目标仍是重点焦点，ADC管线显示创新者对探索新型目标表现出显著兴趣，目前已有超过30种不同的目标处于开发阶段。 ADCs及其临床和商业上的成功使它们成为制药公司极具吸引力的投资案例。根据IQVIA Pharma Deals的数据，2023年，ADCs单独占据了肿瘤学交易价值的80%。如前所述，过去十年涉及ADCs的交易数量显著增加（参见图5）。 获批和目前处于开发阶段的ADC药物的有效载荷可以大致归类为微管抑制剂、拓扑异构酶I（Topo-1）抑制剂和DNA损伤剂，分别占临床阶段ADC管线的41%、38%和9%。 ADCs及其临床和商业上的成功使它们成为制药公司非常有吸引力的投资案例。 此外，过去十年启动了857项ADC临床试验，使ADCs成为肿瘤学试验中增长最快的领域。1截至2024年7月，共有204个由行业赞助的ADC药物开发项目处于从发现阶段到三期临床试验的不同阶段（见图6）。大多数资产针对实体瘤适应症，80%的ADC临床试验集中在实体癌上。1 阿斯利康和大药厂的Enhertu（特鲁司他珠单抗-德鲁昔妥昔酸）以及吉利德的Trodelvy（ sacituzumab-givotecan）转向了早期ADC药物中未被广泛采用的载荷物，这些载荷物主要基于拓扑异构酶I抑制剂，而非微管抑制剂或DNA损伤剂。具体来说，它们利用了干扰DNA复制最终导