创新药周报：Vutrisiran降低ATTR-CM患者死亡/心血管事件风险达33%
证券研究报告 创新药周报20240630： Vutrisiran降低ATTR-CM患者死亡/心血管事件风险达33% 2024-6-30 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR） 证券研究报告 淀粉样变是一组系统性疾病。患者在遗传、肿瘤或者感染等不同因素的作用下会产生由异常蛋白质分子折叠形成的淀粉样纤维，这些纤维可沉积至全身多个组织 和器官，并最终导致其结构和功能损伤。心脏可为受累器官之一，表现为浸润性心肌病（即心肌增厚）、舒张功能明显受限及传导阻滞等，称为心脏淀粉样变 （CM）。有30余种异常蛋白质会导致淀粉样变，其中最常见的两种为轻链型淀粉样变性（AL）和转甲状腺素蛋白（TTR）。 TTR由肝脏合成，是在血中负责转运视甲状腺素和黄醇结合蛋白-维生素A复合物的蛋白，正常情况下为四聚体，当解离成单体并错误折叠为淀粉样物质并沉积于心肌间质时，会导致心肌病变，即ATTR-CM。ATTR-CM患者生活质量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期为诊断后43~57个月，而由遗传导致的突变型（hATTR或mATTR）患者的生存期则取决于突变基因，其中Val122Ile突变型患者的中位生存期仅为诊断后31个月。ATTR-CM患者死亡原因多为心原性因素，包括猝死和心衰。 由于淀粉样变为罕见疾病，因此，医师对对此疾病临床认识不足、疾病的临床表现缺乏特异性以及既往缺乏治疗手段等因素最终导致了此病导致误诊率高、诊断延迟、预后差。 ┃ATTR发病机制 资料来源：田庄&张抒扬《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》解读及诊断路径更新，FrederickL.Rubergetal.,TransthyretinAmyloidCardiomyopathy:JACCState-of-the-ArtReview，华创证券 ATTR-CM治疗领域存在巨大的未满足临床需求 证券研究报告 目前，全球约有5万名hATTR患者，20-30万名wtATTR患者。根据一项法国的全国范围流行病学数据，2011年至2017年间，法国ATTR-CM患者发病率涨幅超6倍，从2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性别比（男/女）从2011年的1.52上升至2019年的2.23，确诊时的中位年龄为82.0岁。 由于TTR由肝脏合成，此前肝移植是治疗ATTR及其多发性神经病的主要方法。但移植面临很多限制，如供体的缺乏、疾病晚期无法耐受手术、移植后需终身进行免疫抑制治疗等，随着各种新型ATTR疗法的出现，肝移植手术已大幅减少。 据统计，目前全球约有80%的ATTR-CM患者并没有得到治疗，约有75%的患者对目前的标准治疗没有应答或者仅有部分应答。因此，ATTR-CM治疗领域存在巨大的未满足临床需求。 ┃ATTR患者人数┃ATTR发病机制 资料来源：Alnylam《PositiveToplineResultsfromHELIOS-BPhase3StudyofVutrisiran》，ThibaudDamyetal.,IncidenceandsurvivaloftransthyretinamyloidcardiomyopathyfromaFrench 目前有许多改善ATTR淀粉样变性的策略正在开发中，包括：1）TTRmRNA敲除和/或沉默；2）TTR稳定；3）TTR淀粉样纤维断裂和/或提取。其中第二种策略 的tafamidis已获批用于ATTR-CM，第一种策略的patisiran、vutrisiran和inotersen已获批用于hATTR多发性神经病，目前正在开展治疗ATTR-CM的临床研究： •Patisiran是一种包裹在脂质纳米颗粒中的siRNA，通过输注直接递送至肝脏，与编码异常TTR的mRNA相结合，阻止TTR的产生。有研究显示，patisiran治疗能够明显改善hATTR多发性神经病患者的神经功能（2018年8月获FDA批准） •Vutrisiran是一种皮下给药的siRNA，是基于Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计而成的，与patisiran相比增加了效力和代谢稳定性，可以每3-6个月进行皮下注射（2022年6月获FDA批准） •Inotersen是一种反义寡核苷酸药物，可与编码TTR蛋白的mRNA相结合导致其降解，从而抑制TTR蛋白生成的。临床研究证实皮下注射inotersen可使hATTR多发性神经病患者体内TTR蛋白水平显著降低，同时改善患者的神经系统评分和生活质量（2018年10月获FDA批准） •Tafamidis是一款TTR稳定剂，为口服小分子药物。Tafamidis在与TTR结合后，可减少四聚体解离，从而抑制TTR淀粉样蛋白纤维形成。临床研究显示，在30个月的治疗期间tafamidis显著降低了ATTR-CM患者的全因死亡30%，延展期研究显示，持续接受tafamidis治疗后59个月，全因死亡降低41%，不良事件发生率与安慰剂组相似。美国FDA以及中国NMPA分别于2019年与2020年批准tafamidis用于治疗ATTR-CM。 ┃ATTR新型疗法的治疗机制 资料来源：田庄&张抒扬《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》解读及诊断路径更新， 治疗机制 药物名称 靶点 公司 ATTR多发性神经病 ATTR-CM ATTR 反义疗法 eplontersen TTR Ionis/阿斯利康 批准上市 III期临床 I/II期临床 inotersen TTR Ionis 批准上市 II期临床（inactive） II期临床 RNAi疗法 patisiran TTR Medison/Alnylam 批准上市 申请上市 III期临床 vutrisiran TTR；ASGPR Alnylam 批准上市 III期临床 III期临床 TTR稳定剂 Tafamidis TTR 辉瑞 批准上市 批准上市 III期临床 acoramidis TTR 阿斯利康/BridgeBio III期临床 申请上市 —— 抗TTR单抗 NI006 TTR 阿斯利康 —— III期临床 —— PRX004 TTR 诺和诺德/Prothena —— II期临床 I期临床（inactive） 基因编辑疗法 NTLA-2001 TTR 再生元/Intellia I期临床 III期临床 —— YOLT-201 TTR 尧唐生物 I/II期临床 I/II期临床 申报临床 AlnylamPharmaceuticals是一家专注于是RNA干扰（RNAi）的独立生物制药公司，致力于通过“沉默”致病基因从根源上治愈疾病。自2002年成立以来，Alnylam已有多款上市的RNAi治疗产品，包括ONPATTRO®(patisiran)、AMVUTTRA®(vutrisiran)、GIVLAARI®(givosiran)、OXLUMO®(lumasiran)和Leqvio®(inclisiran)，其中ONPATTRO®以及AMVUTTRA®被批准用于hATTR多发性神经病治疗。此外，Alnylam拥有丰富的在研药物产品线，包括多个处于后期开发阶段的候选产品。 6月，Alnylam公布其皮下注射RNAi疗法vutrisiran治疗ATTR-CM的临床III期HELIOS-B研究的积极顶线结果。基于此结果，Alnylam将在 2024下半年使用优先审评券（PRV）向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）。 ┃Alnylam研发管线 Alnylam：vutrisiran单药治疗ATTR-CM取得积极结果 证券研究报告 HELIOS-B（NCT04153149）是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期研究，旨在评估vutrisiran降低ATTR-CM患者全因死亡率和复发性心血管事件疗 效和安全性，并将此作为总体和单药治疗人群的主要复合终点。 这项研究对655名患有ATTR淀粉样变性（遗传型或野生型）并伴有心肌病的成年患者进行了随机分组，其中40%的患者在基线时曾接受过tafamidis的治疗。在长达36个月的双盲治疗期内，患者按1:1的比例随机接受每3个月一次vutrisiran25mg或安慰剂皮下注射。双盲期结束后，所有符合条件的患者都可以在开放标签延长期内接受vutrisiran治疗。 结果显示，vutrisiran治疗组达到主要终点及所有次要终点（包括第30个月时与基线相比的6-MWT距离变化、KCCQ评分变化、NYHA分级稳定或改善的百分比，以及第42个月时的全因死亡率）。分析显示，vutrisiran单药治疗伴有心肌病的ATTR-CM患者时，可降低33%其因任何原因死亡或发生复发性心血管事件的风险。 Vutrisiran安全性与耐受性良好。Vutrisiran治疗组与安慰剂组的AE发生率分别为98.8%以及98.5%，严重AE发生率分别为61.7%与67.1%，两组分别有3.1%与4.0%的患者因AE停药。 ┃HELIOS-B实验设计及结果 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 永泰生物（+23.00%）复宏汉霖（+21.28%）和铂医药（+9.52%）康乃德（+9.35%）迈搏药业（+8.22%）跌幅前5分别为： 君圣泰（-60.72%）荃信生物（-35.34%）艾迪药业（-20.78%）圣诺医药（-20.45%）前沿生物-U（-15.78%） 证券研究报告 21.3 23.0 7.88.29.49.5 0.00.00.00.00.1 1.11.21.51.52.73.0 3.73.94.24.65.9 2.52.52.52.12.01.91.10.60.60.50.1 5.65.55.55.35.25.14.94.64.54.34.14.03.93.43.2 8.38.17.87.77.47.37.27.06.76.56.46.36.35.85.85.8 13.413.112.912.6 15.8 8.6 11.211.111.110.610.39.1 20.820.4 35.3 60.7 30 20 10 0 (10) (20) (30) (40) (50) (60) (70) -H -H -H -N -H -H -N -N 君荃艾圣前科迪海乐思迈歌益微贝百荣来亚神三腾首康再荣百友百百拓百智华开巨凯万德宜和加科盟恒嘉泽和再康博金石云天天君艾翰信兆北欧先中诺诺中亚君传和基康创迈康和汉永圣信迪诺沿济哲创普路威礼方芯达济昌凯虹州生盛药宁鼎昌利芝奥济臻济翔领拓诺因春琪明黄科伦科瑞和璟黄鼎诺安斯药顶演境实力森达科海康声国诚诚生盛实奇誉石方胜博乃铂霖泰 泰迪细国杰友泰胞健瑞 昂思博 科泰 亚瑞斯 康维抗健健德 -H 成视体华华 Biotech公司最新市值（亿元） 证券研究报告 3000 25002453 2000 1593 1500 1000 884 500 0 727 574547 337 298287286 235219 175161153
