创新药周报：NLRP3抑制剂VTX3232降低肥胖患者的心血管风险因素II期数据积极

NLRP3抑制剂VTX3232降低肥胖患者的心血管风险因素II期数据积极2025-10-26 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com联系人吴昱爽邮箱：wuyushuang@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 NLRP3炎性小体的生理作用和激活机制 巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞表达各种类型的模式识别受体，这些受体可以识别各种危险信号，包括病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）等，并启动促炎细胞因子的转录，构成了抵御微生物或内源性分子的第一道防线。NOD样受体蛋白3（NLRP3）所属的NLR家族即为细胞质内模式识别受体的一种关键类型，在免疫反应中起着重要作用。 NLRP3由三个结构域构成：1）N端嘌呤域（PYD），通常通过同源相互作用调控下游信号传导；2）C端12个亮氨酸富集重复域（LRR），主要介导蛋白质-蛋白质相互作用，并参与维持NLRP3的稳定性；3）中央核苷酸结合与寡聚化域（NACTH），亦称ATP酶结构域，具有水解ATP的功能。 病原体侵入先天免疫系统时，会触发先天免疫系统的重要组成部分——NLRP3炎症小体的形成： NLRP3炎性小体由三种经典成分组成：1）传感器分子NLRP3；2）衔接分子ASC，包含Caspase招募结构域（CARD）和PYD；3）效应蛋白酶Caspase-1，包括N端CARD结构域、大型催化亚基p20以及C端小型催化亚基p10。 NLRP3炎症小体的组装严格依赖于PYD-PYD同源相互作用，以及CARD-CARD同源相互作用。当配体被识别时，NLRP3传感器发生构象改变，局部招募形成NLRP3炎症小体，使前体Caspase-1浓度升高并发生自溶性裂解生成p20和p10片段，裂解片段形成的四聚体结构即为活化型Caspase-1。 活化后，Caspase-1发挥双重作用：裂解并激活GasderminD蛋白（GSDMD）；同时激活前体IL-1β和前体IL-18，使其转化为成熟的促炎细胞因子。GSDMD-NT结构域可结合细胞膜并寡聚形成跨膜孔道，促使促炎细胞因子IL-1β和IL-18释放至细胞外空间，通过炎症反应消除入侵的病原体。 NLRP3炎性小体与多个领域疾病密切相关 NLRP3炎症小体在各种炎症、代谢、神经和心血管疾病中起着重要作用，其异常激活会导致各种疾病的发生和进展：如代谢疾病（肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化）、心血管疾病（缺血性和非缺血性心脏病）、炎症（肝病、炎症性肠病、肠道微生物组、类风湿性关节炎）和神经系统疾病（帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症等）。 包括IL-1β抑制剂在内的生物制剂可以帮助减轻炎症，但并不能直接阻止NLRP3激活并允许继续产生IL-1β。在某些疾病中可能需要抑制NLRP3的上游激活以更直接地控制炎症，抑制ASC和Caspase-1的聚集、激活和信号传导可以有效抑制NLRP3炎性小体的形成和功能。直接靶向NLRP3蛋白的小分子抑制剂可能是阻断或抑制NLPR3炎性小体驱动的炎症的最直接和合理的策略。 Ventyx：两款NLRP3抑制剂进入II期临床 VentyxBiosciences是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为自身免疫性疾病、炎症性疾病及神经退行性疾病患者开发创新口服疗法。公司的核心NLRP3抑制剂产品线包括两款获选药物： VTX2735（外周限制性NLRP3抑制剂）：VTX2735是一种新型、强效、选择性口服NLRP3抑制剂，对一系列全身性炎症性疾病（包括心血管、代谢、风湿、皮肤病和罕见遗传疾病）具有潜在的治疗益处，其初步临床概念验证已在一项针对冷热蛋白相关周期性综合征（CAPS）患者的II期临床试验中得到验证：CAPS是一种与NLRP3过度活跃（由于NLRP3基因中自然发生的功能获得性突变导致）相关的遗传性疾病，VTX2735治疗可显著改善这种罕见疾病的炎症生物标志物和患者报告的症状评分，这些临床数据为其他NLRP3异常激活的疾病提供了有力的治疗依据。 VTX3232（新型中枢神经系统穿透性NLRP3抑制剂）：VTX3232是一种口服、选择性中枢神经系统渗透性NLRP3抑制剂，具有治疗一系列神经炎症疾病的潜力，包括帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症和心脏代谢疾病，VTX3232目前正处于治疗帕金森病和肥胖相关心脏代谢疾病的II期临床试验阶段。 2024年9月，Ventyx宣布赛诺菲已同意以每股普通股3.8243美元对公司进行2700万美元的战略投资，同时公司已同意授予赛诺菲就VTX3232项目的部分权利享有独家优先谈判权。 Ventyx：VTX3232治疗具有心血管风险因素的肥胖人群II期数据积极 直接靶向NLRP3炎症小体可以显着减少潜在的炎症，而潜在炎症是动脉粥样硬化、心律失常、心力衰竭和相关心脏代谢紊乱的关键驱动因素。 2025年10月22日，Ventyx宣布其VTX3232在一项针对具有心血管风险因素的肥胖患者的II期临床试验取得了积极成果。该项试验纳入175名hsCRP>2 mg/L，BMI在30.0-42.0 kg/m2的患者，旨在比较VTX3232与安慰剂（单独使用或与司美格鲁肽联合使用）的疗效和安全性，试验的主要终点是VTX3232的安全性和耐受性；次要终点是VTX3232在12周内对hsCRP的影响。 改良分析集（MAS）中，单药治疗组患者第12周时hsCRP水平较基线降低了78%，而安慰剂组升高3%（p<0.0001）。全分析集（FAS）中，单药治疗组患者第12周时hsCRP水平较基线降低64%，而安慰剂组升高3%（p<0.0001）。接受VTX3232单药治疗的受试者IL-6水平也显著降低（p<0.0001），12周时将IL-6平均水平降低到的心血管风险阈值以下（≤1.65ng/L)。此外，VTX3232治疗使Lp(a)、纤维蛋白原和红细胞沉降率显著降低，还观察到肝脏炎症显著减轻。单药治疗未导致体重减轻，与司美格鲁肽联合治疗也未显示出比司美格鲁肽单药治疗更显著的体重减轻效果。VTX3232安全性高且耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相当。 ┃hsCRP水平变化 试验设计 Olatec：dapansutrile开展T2D、帕金森病及黑色素瘤等多项临床试验 OlatecTherapeutics是一家处于临床阶段的领先生物制药公司，致力于开发口服NLRP3抑制剂平台，用于治疗和预防多种急慢性炎症性疾病。 公司主要候选药物dapansutrile（OLT1177）是一种小分子特异性NLRP3抑制剂，目前处于II/III期临床开发阶段。公司正在开展dapansutrile在痛风、帕金森病及黑色素瘤领域的临床试验。该药物是一种口服活性β-磺酰腈分子，是在研究含有氯化剂和蛋氨酸的合成反应时发现的活性成分。 迄今的研究表明该药物耐受性良好，并能改善急性痛风发作（已发表于《TheLancet Rheumatology》）及心力衰竭（已发表于《Journal of CardiovascularPharmacology》）患者的临床结局。在心力衰竭试验中，糖尿病亚组受试者接受dapansutrile治疗后，空腹血糖水平较安慰剂组出现具有临床意义的显著下降。 dapansutrile正在开展的临床研究 低水平慢性炎症反应是导致胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）及其相关并发症（包括肝肾损害）发生的机制之一。NLRP3炎症小体已被证明在协调炎症和免疫反应中发挥着核心作用，在T2D中响应多种代谢信号改变而被激活，这不仅导致caspase-1的激活和IL-1β的产生，还会导致胰岛素抵抗和胰腺β细胞衰竭。 2024年7月，公司宣布在T2D和糖尿病相关并发症的患者中开展的II期临床DAPAN-DIA试验已完成首例患者入给药。DAPAN-DIA是首个选择性NLRP3抑制剂的T2D临床试验，该试验还将评估除抗高血糖作用外的心脏代谢和其他风险因素。 资料来源：Carlo Marchetti,et al., OLT1177, a β-sulfonyl nitrile compound,safe in humans, inhibits the NLRP3 inflammasome and reverses themetabolic cost of inflammation，OlatecTherapeutics官网，华创证券 Olatec：dapansutrile治疗痛风IIa期数据积极 痛风急性发作是由NLRP3炎症小体介导的疾病：痛风发作始于巨噬细胞吞噬沉积的尿酸钠晶体，进而激活NLRP3炎症小体并释放炎症因子IL-1β，随后触发多种次级炎症介质（包括细胞因子、前列腺素和趋化因子），导致中性粒细胞和单核细胞浸润，加剧关节炎症。迅速阻断这一炎症过程是痛风治疗的关键，dapansutrile作为一种NLRP3抑制剂，可减少IL-1β生成，有望成为痛风发作的口服治疗新选择。 一项开放标签、POCIIa期试验纳入经尿酸钠晶体确诊的单关节痛风发作成人患者（18-80岁），采用剂量适应性设计将患者依次分配至每日口服不同剂量的dapansutrile治疗8天。共同主要终点为患者报告的目标关节疼痛从基线至第3天及第7天的变化。 该试验共入组34例患者，其中29例纳入按方案分析人群（3例因接受研究药物<80%被排除，2例存在重大方案偏离）：100/300/1000/2000 mg组分别纳入8、7、6例和8例患者。基线至第3天期间，100/300/1000/2000 mg组患者报告的目标关节疼痛平均减轻幅度为52.4%（p=0.016）、68.4%（p=0.016），55.8%（p=0.063）和57.6%（p=0.016）。第7天时，100/300/1000/2000 mg组患者关节疼痛相对基线平均减少82.1%（p=0.031）、84.2%（p=0.016）、68.9%（p=0.031）和83.9%（p=0.008）。 安全性方面，34名患者中有25名（73.5%）共报告45例TEAE，其中多数为代谢和营养紊乱（17例，37.8%）及胃肠道紊乱（10例，22.2%）。研究期间发生两例SAE（第3天因痛风发作加重住院，以及最后一次服药后第18天因冠状动脉狭窄住院），这些事件被认为严重程度为中度，且与研究药物无关。 资料来源：ViolaKlück,et al.,Dapansutrile, an oral selective NLRP3inflammasome inhibitor, for treatment of gout flares: an open-label,dose-adaptive, proof-of-concept, phase 2a trial，华创证券 Zydus：usnoflast治疗ALS获FDA孤儿药认定及快速通道认定 2025年1月，Zydus Lifesciences宣布已获得FDA的批准，同意其新型口服NLRP3炎症小体抑制剂开展治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的IIb期临床试验。同月，公司宣布FDA已授予usnoflast用于治疗ALS的孤儿药资格认定。2025年5月，公司宣布FDA已授予usnoflast在ALS适应症的快速通道认定。 Zydus此前已在印度7个临床试验点完成了一项IIa期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，该试