丁香园：2024心血管领域重回主赛道，小核酸药物表现亮眼报告

2024.05 心血管领域投资交易事件01 交 易 趋 势 、 管 线 交 易 特 征 、 重 大 交 易 事 件 目录 02心血管领域药物研发趋势 全 球 首 次 获 批 新 药 、 全 球 药 物 研 发 情 况 、 国 内 药 物 研 发 情 况 03小核酸在心血管领域研发进展及挑战 发 展 历 程/研 发 趋 势 、 心 血 管 领 域 研 发 重 点 、 挑 战 及 代 表 企 业 04总结与展望 数据范围 ⚫报告中「心血管病」纳入主要依据为国家心血管病中心《心血管病健康与疾病报告》中纳入疾病以及高脂血症等 ⚫数据来源：除外特殊说明，数据主要来源为Insight数据库，截止时间：2024.4.30 心脏疾病：如冠心病、心律失常、瓣膜性心脏病、心肌病、心力衰竭、先心病等 中国心血管病（CVD）流行病学数据 ⚫2020年，心血管病是我国城乡居民的首要死亡原因，分别占农村、城市死因的48.00%和45.86%。由于我国居民中不健康饮食、身体活动不足和吸烟等与CVD密切相关的不良生活方式流行，有心血管危险因素的人群巨大，人口老龄化加速，我国CVD发病率和死亡率仍在升高，疾病负担下降拐点尚未出现。 ⚫心血管病给居民和社会带来的经济负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。 首位城乡居民疾病死亡构成比中，CVD占首位 根据WHO世界卫生统计，全球最主要的死亡原因与三大类疾病相关：心血管疾病（缺血性心脏病、中风）、呼吸系统疾病和新生儿疾病。全球“最大杀手”是缺血性心脏病，占世界总死亡人数的16%。 2/5每5例死亡中就有2例死于CVD 48.06%2005年中国CVD死亡人数为309万，2020年增长至458万，较2015年增长了48.06% 推算CVD现患人数3.3亿：其中脑卒中1300万人，冠心病1139万人，心力衰竭890万人，肺源性心脏病500万人，心房颤动487万人，风湿性心脏病250万人，先天性心脏病200万人，外周动脉疾病4530万人，高血压2.45亿人 持续上升中国CVD患病率处于持续上升阶段 2709亿元2020年中国心脑血管疾病的住院总费用合计为2709.01亿元 心血管领域投资交易事件01 交 易 趋 势 、 管 线 交 易 特 征 、 重 大 交 易 事 件 目录 02心血管领域药物研发趋势 全 球 首 次 获 批 新 药 、 全 球 药 物 研 发 情 况 、 国 内 药 物 研 发 情 况 03小核酸在心血管领域研发进展及挑战 发 展 历 程/研 发 趋 势 、 心 血 管 领 域 研 发 重 点 、 挑 战 及 代 表 企 业 04总结与展望 历经多年「沉寂」，随着多款大笔收购，投资趋势重回心血管领域 ⚫从2019年开始，心血管领域交易金额有了大幅提升，投资趋势重回心血管领域 ⚫从交易类型占比看，大额金额交易主要来源于企业并购：2019年诺华以97亿美元收购TheMedicinesCompany；2020年BMS以131亿美元收购MyoKardia；2021年默沙东以115亿美元收购Acceleron 聚焦心血管领域管线交易，大手笔布局集中在大型MNC企业 未包含其它大型收购交易：如2021年，默沙东以总价值约合115亿美元收购Acceleron制药公司，加强心血管领域管线；2020年，BMS以131亿美元收购MyoKardia，加速扩展百时美施贵宝的心血管产品组合等 从2019年起，除外医药行业整体交易下滑的2022年，非化药管线交易金额占比大幅提升；核酸药物交易量在2023年提升迅猛；交易品种靶点聚焦在高脂血通路重要的PCSK9，以及心血管系统中发挥重要作用的PPAR靶点 从心血管领域全球重磅交易事件看，投资聚焦在FIC、对因治疗、技术突破等未满足需求高价值领域 依据肥厚性心肌病（HCM）的致病机理开发，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善HCM患者的心肌收缩功能亢进，进而改善患者心肌舒张功能（Winrevair、乐可为也均FIC药物） ✓对 因 治 疗 ：Winrevair 成为第一个可以改变治疗肺动脉高压（PAH）疾病进程的治疗药。早期的药物没有解决这种疾病的根本原因，只是扩张动脉，打开阻塞或狭窄的血管，让更多的氧气流通Winrevair被证明可以调节血管细胞增殖，逆转血管和右心室重塑，具有成为治疗PAH的基石性疗法的潜力 ✓技 术 突 破 ：乐可为 基于独特的小干扰核酸（siRNA）技术，乐可为能从源头上阻断LDL-C升高的「帮凶」PCSK9蛋白的合成，从而长期稳定降低LDL-C水平，还有一年两次便捷给药的优势 国内交易聚焦心血管领域企业：技术平台、心血管垂直领域 2016年至今中国心血管领域相关重磅交易 ✓舶 望 制 药 专注于siRNA药物发现和开发，行业领先的siRNA平台技术RADS，基于这个平台，药物在某些适应症上可以实现临床上一年给药一次的预期效果。与诺华达成多个RNAi项目许可及战略合作，将加强和扩展诺华在心血管和代谢疾病（CVM）合作金额达41亿美元 ✓箕 星 为中国心血管和眼科患者提供一流的创新疗法的箕星 ✓海 森 生 物 和LIB Therapeutics达成开发和商业化达成战略合作，LIB是一家私人控股，专注于后期研究的生物制药公司，致力于为数百万心血管疾病患者和3000万家族性高胆固醇血症(FH)患者提供新型、安全、方便的皮下和口服PCSK9抑制剂新疗法 心血管领域投资交易事件01 交 易 趋 势 、 管 线 交 易 特 征 、 重 大 交 易 事 件 目录 心血管领域药物研发趋势 02 全 球 首 次 获 批 新 药 、 全 球 药 物 研 发 情 况 、 国 内 药 物 研 发 情 况 03小核酸在心血管领域研发进展及挑战 发 展 历 程/研 发 趋 势 、 心 血 管 领 域 研 发 重 点 、 挑 战 及 代 表 企 业 总结与展望 近5年首次获批心血管新药中，适应症集中在高脂血症，在肺动脉高压、高血压、心肌病有多款FIC药物上市 近5年，全球在研心血管领域管线总体呈现上升趋势，肺动脉高压管线数量在2019年开始激增2021年达到峰值；高脂血症以及高血压管线则出现持续增长趋势 近5年，全球在研心血管领域趋势及类型分布，在高脂血症药物中有超一半的管线为非化药类别的品种，以核酸药物最为突出 近5年，国内在研心血管领域管线总体呈现上升趋势，高脂血症以及抗血栓形成管线则出现持续增长趋势，高脂血症管线数超越脑卒中 近5年，国内在研心血管领域趋势及类型分布，在高脂血症药物中核酸药物管线比例远超与其他药物，且高于全球管线比例 未来值得期待的心血管病药物及创新疗法 心 脏 相 关 疾 病 高 血 脂 高 血 压 Zilebesiran（罗氏从Alnylam引进） APOC3：经基因验证的降低甘油三酯的靶点 一种皮下注射用RNA干扰治疗药物，靶向肝脏合成的血管紧张素原探索了长效降压药物临床应用的可能性。目前高血压的治疗仍以口服用药为主 症状性梗阻性肥厚型心肌病(HCM)的突破性治疗药，潜在新一代心肌肌球蛋白抑制剂 ✓Olezarse(Ionis） 针对载脂蛋白APOC3信使核糖核酸的反义寡核苷酸，能显著降低甘油三酯、载脂蛋白B和non-HDL-C水平 血 栓 形 成 Selatogrel(晖致从Idorsia引入） ✓Plozasiran(Arrowhead） 用于治疗急性心肌梗死（AMI）。速效、可逆、高选择性的P2Y12抑制剂，患者可自行注射，有可能成为首个治疗复发性急性心肌梗死的自控药物 以APOC3为靶标的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，其通过沉默APOC3促进TRL分解代谢和肝脏清除，从而减少TG的水平。（Arrowhead与维梧资本合资成立维亚臻生物技术（上海）有限公司） FXIa抑制剂能够降低静脉血栓的发病率而对出血并没有明显影响，是一种新型的抗血栓药物 ✓Milvexian（强生/BMS合作） 新一代口服凝血因子XIa抑制剂，有望成为重磅抗凝血疗法。3期研究项目评估的所有三种适应症：缺血性卒中、急性冠状动脉综合征和心房颤动 Apabetalone(Resverlogix，海普瑞参股企业）一种具有表观遗传作用机制的小分子治疗候选药物，是同类疗法中第一个获得FDA针对心血管适应症的突破性疗法认定的疗法。Apabetalone可以预防患有2型糖尿病的高危心血管疾病患者的主要不良心脏事件 靶点脂蛋白(a)Lp(a)水平受后天因素影响较小，靶向Lp(a)降脂疗法成为心血管疾病防治的重要突破点之一 ✓Pelacarsen(诺华从Ionis引入）作为针对心血管疾病潜在Lp(a)的反义寡核苷酸类药物 ✓Abelacimab（Anthos，黑石、诺华合办）相比于抗凝药物利伐沙班Abelacimab表现出了降低患者出血事件发生率的压倒性优势。Abelacimab是一种新型、高选择性的全人源单克隆抗体，可将凝血因子XI锁定在非活性状态，从而对FXI及其活化形式FXIa产生双重抑制活性 ✓Olpasiran(AMGEN从Arrowhead引入） 拟用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠状动脉心脏病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建的风险 其他研究：近期不及预期的研究 恩格列净 CardiAMP CSL112 Asundexian 2023年9月5日，临床阶段的细胞治疗公司BioCardia公布了其干细胞疗法「CardiAMP」治疗心力衰竭的III期试验中期数据，结果显示，中期疗效未能达到主要终点的三项指标。 ACC 2024，AEGIS-II试验的完整结果公布，结果显示CSL112相较安慰剂未显著降低CV死亡、MI或卒中的发生风险，但其发生率在数据上均较低。 2023年11月19日，拜耳宣布将提前终止asundexian用于预防有卒中风险的房颤患者发生卒中或体循环栓塞的III期OCEANIC-AF研究，研究期间发现，asundexian与阿哌沙班相比「疗效较差」。公司将「继续在OCEANIC-STROKE研究中研究asundexian」。早期停止OCEANIC-AF的决定不会影响卒中试验的设计和实施。 ACC 2024，EMPACT-MI研究结果公布，该研究显示，相比安慰剂，在心梗后2周内给予SGLT2抑制剂恩格列净10mg/日，不能降低首次心衰住院或全因死亡的复合终点风险。 急性心肌梗死后早期复发心血管（CV）事件发生率高，尤其是冠状动脉多支病变患者。载脂蛋白A-I（ApoA-I）介导的巨噬细胞胆固醇外排是胆固醇逆向运输的第一步，动脉粥样硬化斑块中的胆固醇被转运到肝脏排泄。 CardiAMP是首个利用患者自身细胞治疗心衰的综合治疗手段，在治疗时首先需要对患者的骨髓细胞是否能用于治疗进行确认。然后通过一种专有的干细胞导管介入微创手术，将患者的自体骨髓干细胞输送到患者的心脏，从而刺激患者自身的愈合，实现治疗心衰。 SGLT2抑制剂已被证明对慢性心衰和其他高危人群有明显的获益，因此研究其在心梗后早期的作用备受关注。尽管EMPACT-MI的主要终点为阴性，但对心衰住院的探索性分析结果仍给人积极信号，但研究人员仍然从中汲取了宝贵经验 CSL112是一种血浆来源的人ApoA-I静脉制剂，可增加胆固醇外排能力 Asundexian是一种新型口服抗凝FXIa抑制剂，通过抑制XIa因子，预防病理性血栓形成，进而防止缺血性事件复发。拜耳将asundexian视为公司的下一代重磅抗凝药物 CardiAMP被认为是第一个获得美国食品和药物管理局突破性设备地位的心脏细胞疗法，旨在刺激身体的自然愈合反应，激起有益的旁分泌反应，可以修复受损的心脏 （CEC）。虽然该研究未能到达主要终点，但其数据支持以下假设：HDL-C通过增强胆固醇外排在减少随后的冠状动脉斑块破