2024年1月全球新药月度报告

Insight / January, 2023 目录 Contents 01 全球新药进展概览 04重点临床试验与结果 全球获批的新药 02 05 研发进度终止的新药 重点医药交易 全球申请上市的新药 全球新药进展概览01 全球新药 1 月进展到最新阶段的重点项目 l1 月共 296 个项目推进到最新的阶段，其中进入临床及后续阶段的项目（160 个项目），中国内地占比 51.3%（82 个项目）l成分类别上，占比前三的分别是化药 42%，抗体类药物 22%，疫苗类药物和细胞治疗类药物均为 7% 全球获批的新药02 重点获批新药清单（部分） 据 Insight 数据库统计，1 月全球获批上市 53 款新药，包括 40 款新药、6 款改良新和 7 款生物类似药。下表展示了部分重点获批新药，完整清单获取方式详见文末。 吡托布鲁替尼—全球首款非共价可逆 BTK 抑制剂 2023 年 1 月 27 日，礼来的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK） 抑制剂吡托布鲁替尼（pirtobrutinib，Jaypirca®）获得 FDA 加速批准上市，用于治疗接受过至少二线系统治疗（包括 BTK 抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤 (Mantle cell lymphoma，MCL) 的成人患者。关键Ⅰ/Ⅱ 期临床试验 BRUIN (NCT03740529)结果显示，吡托布鲁替尼在 120 名先前接受过 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者中，ORR 为 50%（95% CI：41、59），完全缓解率为 13%。 nBTK 抑制剂的耐药性 BTK 是胞质内非受体型酪氨酸激酶 TEC 家族中的一员。它是 B 细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，在 B 细胞的激活、增殖、生存和分化中，发挥重要的作用。此前已有 5 款 BTK 抑制剂获批，均可与 BTK C481 位点形成共价不可逆的结合，从而抑制BTK 激酶活性。但长期使用这些药物会导致 C481 位点发生突变，BTK 抑制剂无法再与 C481共价结合，人体产生对 BTK 抑制剂的耐药性。 n吡托布鲁替尼 •一种口服、高选择性、非共价可逆 BTK抑制剂；•竞争性占据 ATP 与激酶结合口袋，经过代谢可脱离 BTK 蛋白，不会对靶蛋白造成不可逆的损害，与共价不可逆抑制剂相比，不易形成耐药性；•抑制 BTK 激酶活性不依赖与 C481 位点结合，可以克服共价不可逆抑制剂引起的C481S 突变耐药。 BTK 抑制剂的耐药问题 据 Insight 数据库统计，临床在研的非共价、可逆 BTK 及 BTK C481S 抑制剂有以下 7 款，可克服 BTK C481 突变导致的对第一、二代 BTK 抑制剂的耐药性。除了肿瘤领域，BTK 抑制剂在自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症）中也有应用前景。 在吡托布鲁替尼治疗 CLL 的临床试验（BRUIN）中，发现了 9 名患者产生了对吡托布鲁替尼的耐药性，检测发现了 BTK 产生了多个点突变（下图蓝色位点），引起对非共价 BTK 抑制剂未来的担忧。不论是第一代、第二代共价 BTK 抑制剂产生的耐药，还是第三代非共价抑制剂产生的耐药，靶向蛋白降解技术或许能够一网打尽。PROTAC 可直接降解胞内的 BTK 蛋白，降低耐药突变的产生的可能性。目前 BTK PROTAC 尚处于研发早期，国内的海思科和百济神州各有一款进入临床Ⅰ期。 仑卡奈单抗—全球第二款获批的抗 Aβ 的阿尔兹海默病药物 2023 年 1 月 6 日，卫材药业和渤健制药联合宣布 FDA 加速批准仑卡奈单抗（Lecanemab，BAN2401）用于治疗阿尔兹海默病（Alzheimer′s disease，AD）。加速审评是基于 Ⅱ 期 BAN2401-G000-201 研究的结果，该结果显示仑卡奈单抗治疗的早期 AD 患者，Aβ 斑块水平降低。 n仑卡奈单抗的作用机制 nAD 介绍 AD 最流行的假说是 β 淀粉样蛋白（Aβ）级联假说：沉积在海马和基底前脑的 Aβ 斑块会聚集更多的 Aβ 形成不溶性聚集物，诱发线粒体损伤，破坏系统稳态并导致突触功能障碍。Aβ 通过不同构象处于动态平衡（构象包括可溶性单体、可溶性聚集体（包括低聚物、原纤维等）、不溶性原纤维和淀粉样斑块）。可溶性的低聚物和原纤维具有神经毒性，仑卡奈单抗可选择性结合 Aβ聚集体，启动微胶质介导的原纤维和斑块清除。 AD 是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。每 3 秒钟，全球就会新增一位失智症患者，其中约 60-70%患有 AD。我国每年至少有 30 万新发病例，目前患者数已超过 1000 万，占世界AD 患者总人口的 1/4。随着人口老龄化，预计到 2050 年，全世界阿尔兹海默症患者将增加至 1.5 亿以上。 n治疗 AD 已获批的药物 截止目前，全球已批准 16 款化药和 2 款抗 Aβ 的阿尔兹海默病药物。 化药（新药） 单特异性抗体 他克林(1993*)、多奈哌齐(1996)、利斯的明(1998)、加兰他敏(1999)、美金刚(1999)、甘露特钠(2019) Aducanumab(2021)仑卡奈单抗(2023) 仑卡奈单抗和 Donanemab 的 Ⅲ 期临床结果 Clarity AD 研究共纳入 1795 例早期 AD 患者，以 1:1的比例随机接受仑卡奈单抗（10 mg/kg静脉注射，每两周一次）或安慰剂治疗。 试验结果显示：主要终点 CDR-SB 较基线为 -0.45，达到显著统计学差异（p＜0.0001），仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组相比认知衰退减缓 27%。达到全部关键次要终点，且安全性可接受 备注：CDR-SB：临床痴呆评定量表总评分（总分 0-18 分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差） 试验结果显示：37.9% 接受 donanemab治疗的患者大 脑 中 共 的A β斑 块 被 完 全 清 除 ， 而 接 受Aducanumab 治疗的患者的 Aβ 斑块清除率只有1.6%。 2023年1月19日，礼来收到 FDA 关于 donanemab加速批准申请的 CRL 。FDA 特别要求礼来提供至少100 名接受至少 12 个月donanemab 持续治疗的患者的数据。 艾拉司群—全球首款口服雌激素受体降解剂（SERD） 2023 年 01 月 27 日，Menarini Group 的艾拉司群（Elacestrant ）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的 ER+、HER2-、ESR1 突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌。同时还批准了 Guardant360 CDx 检测作为辅助诊断设备，用于识别对应的乳腺癌患者。 作用机制：艾拉司群可与癌细胞表面的雌激素受体相结合，形成不稳定的复合物，从而被细胞正常的蛋白降解机制降解，肿瘤细胞的雌激素受体水平降低，从而抑制肿瘤细胞增殖。 全球申请上市的新药 03 重点申请上市清单（部分） 据 Insight 数据库统计，1 月全球申请上市 51 款新药，包括 47 款新药、2 款改良新和 2 款生物类似药。下表展示了部分重点申请上市新药，完整清单获取方式详见文末。 Talquetamab—首款申请上市靶向 GPRC5D/CD3 的双特异性抗体 2023 年 1 月 3 日，强生向 EMA 提交 Talquetamab 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）的上市申请，此前已于 2022 年 12 月 向 FDA 提交 BLA；两项新药申请均基于 MonumenTAL-1 研究临床结果 (既往接受过 ≥3 线治疗, 0.4 mg/kg QW (n=143) ORR 为73%，VGPR 为 58%) Talquetamab—首款申请上市靶向 GPRC5D/CD3 的双特异性抗体 GPRC5D 是一种孤儿G蛋白偶联受体，仅在多发性骨髓瘤细胞中高度表达，是正常细胞的 500 倍；其表达与 BCMA 相互独立，无相关性（R2=0.156） üGPRC5D 靶点在研药物共 14 款，7 款处于临床阶段，技术类别主要有双抗、ADC 及 CAR-T；除强生之外，罗氏、百时美施贵宝以及国内的原启生物 GPRC5D靶点药物进展较快，且均已取得初步临床有效性证据 ü从现有数据来看，Talquetamab 临床疗效不劣于强生开发的另一款 BCMA/CD3 双抗 Teclistamab；在既往接受过抗BCMA治疗的患者中，RO-742578、OriCAR-017 和 MCARH109均表现出良好的有效性； 数据来源：Insight 数据库；企业官网üGPRC5D 既可单靶向作为 BCMA 补充/替代疗法，也可与BCMA 强强联合开发双靶向治疗药物，为 MM 提供新的治疗路径 根据 FDA 公布的新药申请 PDUFA 日期，下表汇总了近两个月 FDA 会做出审评决定的药品清单（包括新药和改良新），2023 年 2 月份和 3 月份预计各有 7 款药品会迎来 FDA 审评结论。 重点临床试验与结果 04 重点发布结果的临床试验（部分） SPOTLIGHT研究公布详细结果—CLDN18.2 靶点的首个 Ⅲ 期临床成功 Zolbetuximab nZolbetuximab 是一种嵌合 IgG1 单克隆抗体，可通过ECL-1 位点以高亲和力特异性识别和结合 CLDN18.2 蛋白，而不与任何其他 CLDN蛋白家族成员交叉结合； nClaudins (CLDN) 是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接，CLDN18.2 是其中一员；nCLDN 蛋白具有两个胞外环 (ECL) 和四个跨膜结构域 (TMD)；n正常生理状态下，CLDN18.2 仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达, 但在胃癌、胰腺癌、食道腺癌、结直肠腺癌等多种肿瘤中 CLDN18.2 却呈现高表达；n在 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项胃癌研究中，约 38% 的患者肿瘤细胞CLDN18.2 阳性。安斯泰来据此预计全球每年将有 82,000 名患者可能符合 Zolbetuximab 用药条件。 n化疗可通过增加 CLDN18.2 的表达，使肿瘤细胞系对 Zolbetuximab介导的作用更敏感；nZolbetuximab 的其它作用机制仍在探索中，尚不明确。 SPOTLIGHT研究公布详细结果—CLDN18.2 靶点的首个 Ⅲ 期临床成功 nPFS、OS 显著改善，安全性良好：为后续 Zolbetuximab 获批上市奠定基础，并有望完善胃癌一线以分子靶点为指导的精准治疗体系；n验证了 CLDN18.2 靶点的可行性，为同靶点药物研发注入信心。 试验方案 ✧既往未治疗的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌✧CLDN18.2 阳性，HER2 阴性✧Ecog ps 0-1 SPOTLIGHT研究公布详细结果—CLDN18.2 靶点的首个 Ⅲ 期临床成功 nCLDN18.2 靶点的成药形式主要有单抗、双抗、ADC 和 CAR-T，其中 zolbetuximab 是进度最快的，也是目前唯一进入 Ⅲ 期临床阶段的药物；n以信达生物为首的国内创新药企业均看好 CLDN18.2 靶点的治疗潜力，进行了广泛开发。 苏帕鲁肽治疗 2 型糖尿病 Ⅲ 期试验达到主要终点 n2023 年 1 月 25 日，银诺医药宣布 YN011-301、YN011-302 两项 Ⅲ 期临床研究在前 24 周双盲治疗期达到主要疗效终点。两项研究共获得超过 110 个研究中心的支持，超过 1100 名 2 型糖尿病患者参与。苏帕鲁肽有望成为国内首个自主知识产权的人源、长效 GLP-1 受体激动剂。 背景介绍 nGLP-