口服胰岛素行业蓝皮书

灼识咨询是一家知名咨询公司。其服务包括IPO行业咨询、商业尽职调查、战略咨询、专家网络服务等。其咨询团队长期追踪消费品、互联网、大数据、高科技、能源电力、供应链、人工智能、金融服务、医疗、教育、文娱、环境和楼宇科技、化工、物流、工业、制造业、农业等方面最新的市场趋势，并拥有上述行业最相关且有见地的市场信息。 灼识咨询通过运用各种资源进行一手研究和二手研究。一手研究包括访谈行业专家和业内人士。二手研究包括分析各种公开发布的数据资源，数据来源包括中华人民共和国国家统计局、上市公司公告等。灼识咨询使用内部数据分析模型对所收集的信息和数据进行分析，通过对使用各类研究方法收集的数据进行参考比对，以确保分析的准确性。 所有统计数据真实可靠，并是基于截至本报告发布日的可用信息。 若您希望获取CIC灼识咨询的详细资料、与灼识建立媒体/市场合作，或加入灼识行业交流群，欢迎扫码，也可致函marketing@cninsights.com。 流行病学调查显示我国糖尿病发病率持续提升，目前已达11.2%水平 关键发现 至11.2%‒1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%‒1994至1995年全国19省市21万人的流行病学调查显示，25-64岁人群的患病率为2.51%‒2002年中国居民营养与健康状况调查显示城市人口的糖尿病患病率为4.5%，农村人口为1.8%‒2007至2008年，中华医学会糖尿病学分会组织的全国14个省市糖尿病流行病学调查结果显示，我国20岁及以上成年人的糖尿病的患病率为9.7%‒2010年中国疾病预防控制中心和中华医学会内分泌学会调查了中国18岁及以上人群糖尿病的患病情况，显示糖尿病患病率为9.7%‒2013年我国慢性病及其危险因素监测结果显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%‒2015至2017年中华医学会内分泌学会在全国31个省进行的甲状腺、碘营养状态和糖尿病的流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%‒根据IDF数据，2021年我国糖尿病未诊断率高达51.7%，远高于北美地区24.2% 中国糖尿病患者人数逐年攀升，2022年达到1.4亿患者，其中绝大多数患者为II型糖尿病；糖尿病治疗率、控制率仍有待提高 II型糖尿病致病机理大致分为八类，胰岛素在血糖控制中具有至关重要的作用 胰岛素治疗是普及度最高，应用最成熟的糖尿病治疗手段；胰岛素是1型糖尿病人维持生命的第一要素，是2型糖尿病人治疗的最后一道防线 在美国糖尿病治疗流程中，胰岛素仍扮演无可取代的重要角色 胰岛素是2型糖尿病患者的终极用药，根据来源可将胰岛素分为动物胰岛素、重组胰岛素以及胰岛素类似物 •胰岛素是2型糖尿病患者的最后一道防线 ‒①对于2型糖尿病，若无禁忌症且可耐受，一线疗法是生活方式干预和服用二甲双胍‒②在此基础上如果血糖控制不达标，则进入到二联治疗，二联治疗推荐在一线疗法基础上联用SGLT-2i、DPP-4i、GLP-1RA此类糖尿病口服药物‒③若以上治疗还是无法有效控制血糖，三联治疗则为以上治疗方式的基础上加用另一种其他类别的药物‒④最后三联治疗依旧无效的患者采用末线治疗，即胰岛素多次注射治疗 糖尿病药物行业理解中国糖尿病药物市场规模近年正快速增长，胰岛素及GLP-1RA药物市场预计将持续保持较高增速 •第六批全国集采（胰岛素专项）使得我国胰岛素药物价格大幅降低，但我国胰岛素市场仍逆风增长，在2020年整体糖尿病药物市场规模受疫情冲击的背景下增长21亿元•胰岛素是糖尿病药物控制中最重要的药物种类，其市场规模预计将由更优的药物设计、更佳的患者依从性等因素共同推动•GLP-1RA药物市场增速远远大于总体糖尿病药物的市场增速，对其他种类的糖尿病药物产生市场替代效应 口服胰岛素的给药途径能够缓解胰岛素治疗领域现存的依从性不佳和影响预后的临床痛点 口服递送胰岛素的方式较其他方式更有优势 糖尿病患者存在对胰岛素的心理性抵抗，注射胰岛素也会因依从性不佳影响预后 •假设每天注射2~4次胰岛素，则患者每年需要进行730~1,460次注射，不仅容易导致注射局部发生红肿、硬结及感染等并发症，还会给患者带来沉重的心理负担，导致患者心理抵抗 •心理性胰岛素抵抗（PIR）是影响糖尿病患者胰岛素注射依从性的重要因素之一•研究显示，我国51.23%的首诊糖尿病的患者存在心理性胰岛素抵抗，因而导致其依从性不高1•患者对胰岛素注射依从性不佳，往往会进一步导致延迟使用胰岛素及使用胰岛素血糖控制不佳等情况出现，影响预后•除患者抵抗胰岛素注射外，注射剂量未遵医嘱以及注射次数不正确也会严重影响胰岛素治疗的有效性，而口服胰岛素药物有望克服这一难点，并降低因药物依从性不佳带来的社会疾病负担 ➢口服胰岛素可更好地模拟人体内胰岛素自然生理分泌 •正常情况下，胰岛素由胰岛β细胞分泌，经门静脉直接进入肝脏，人体分泌的胰岛素80%进入肝脏与胰岛素受体结合•相比注射胰岛素，口服胰岛素药物能够更好地模拟人体正常胰岛素的分泌和吸收路线，即通过门静脉并以肝脏为直接目标 ➢口服递送胰岛素相比其他递送方式具有明显优势 •口服给药服用方便,患者依从性高,是最广泛使用和最容易接受的药物递送方式•但是胃肠道严苛的酶环境和pH环境限制了胰岛素的口服吸收，剂型开发难度较大•相比口服递送，吸入、鼻喷雾及舌下含片均有严重潜在副作用、蛋白水解酶含量过高以及药物渗透率较低等各种问题，相关产品多已停止商业化或目前商业化进度受阻 诺和诺德旗下的Rybelsus已经证明口服递送方式在糖尿病治疗领域具有极佳的商业化潜力 •诺和诺德2023年营收同比增长31%，主要原因是GLP-1糖尿病领域（包括Rybelsus/Ozempic/Victoza三款）销售额增长了52%•司美格鲁肽作为诺和诺德近年来最为火爆的产品，目前包括三款产品，分别为注射液Ozempic（2型糖尿病适应症）、注射液Wegovy（肥胖适应症）和口服片剂Rybelsus（2型糖尿病适应症），口服剂型Rybelsus较21年涨幅为97%，为诺和诺德糖尿病领域增长最快业务 年龄、经济收入和饮食等是患糖尿病的重要风险因素，人口老龄化和城镇化等宏观因素将会扩大糖尿病患者基数 关键发现 •年龄是糖尿病的风险因素之一：60岁以上老人糖尿病患病率为21%，远高于40-59岁的11.9%患病率和20-39岁的3.3%患病率 •随着60岁以上人口的占比将越来越高，中国人口结构逐渐走向老龄化；老年人数激增会带来糖尿病患病人数的增长 •同时高收入地区糖尿病患病率大于低收入地区；随着中国不断城镇化带来的收入提升以及生活质量的飞跃，糖尿病患病人数也会随之提升，扩大糖尿病患者基数 口服剂型能提高患者依从性和降低患者疾病负担，有望推动胰岛素的患者渗透率进一步增加 •胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线，是中后期的必须用药、不可替代 •我国胰岛素药物占糖尿病药物市场比例较高，有较大的替代空间，可为口服胰岛素市场的增长提供源源不断的动力 •口服胰岛素的出现有助于患者早期使用胰岛素并提高患者的依从性，并促进因注射胰岛素的身心负担而停止/拒绝使用胰岛素的临床患者进行及时的胰岛素治疗，进一步提升胰岛素药物在糖尿病患者中的渗透率 •虽然注射用胰岛素受集采影响而大幅下降，但注射胰岛素仍有巨大的耗材支出。胰岛素2022年受集采影响，价格平均降幅达到48%，但在胰岛素注射时需用到的针头、注射器、胰岛素泵、胰岛素笔及其他耗材支出仍会对注射胰岛素患者造成较大的经济负担 •口服胰岛素避免了注射，在经济上为患者节省了注射胰岛素相关的开支，降低了糖尿病患者长期疾病管理的经济负担，从而有望提升胰岛素在糖尿病患者中的渗透率 胰岛素因其蛋白质的物质属性，口服方式天然具有抑制其功效的特点 •胰岛素是胰岛β细胞受内源性或外源性物质的刺激而分泌的一种蛋白质激素 ‒因此口服时，需要避免被胃肠道中的胃酸和蛋白酶分解，以保持药物的生理活性‒同时，口服胰岛素还需要在合适的部位有效穿越粘膜层，以实现药物的充分吸收 •因此，口服胰岛素的研发难点在于突破人体胃肠道的渗透屏障、化学屏障及酶作用屏障组成的“三座大山”，影响了药物的吸收和稳定，使口服剂型难以充分发挥治疗作用 •渗透屏障：肠上皮细胞只能吸收小分子物质，其渗透屏障最大只限分子量小于3,500的物质透过，而胰岛素分子量达到5,800道尔顿；肠上皮细胞会抑制胰岛素的渗透/吸收 •化学屏障：pH等内环境可影响胰岛素结构的稳定性及作用•酶作用屏障：蛋白酶可降解胰岛素，导致其生物利用度低 口服胰岛素难以在通过人体胃肠道后仍保存较高的生物活性，目前全球仅有三款药物获批进行或已完成临床III期试验 口服胰岛素临床研究进展 口服胰岛素研发方向 •全球范围内，目前没有获批的口服胰岛素药物•约有20个口服胰岛素候选药物进行了临床前以及临床试验研究•近5年内，有三款口服胰岛素获批进行临床III期研究•其中，Oramed公司的ORMD-0801胰岛素肠溶胶囊已经在中国、美国完成III期临床试验，并已于2023年初向中国CDE提交新药上市申请，预计成为全球首个获批的口服胰岛素药物 •口服胰岛素的研发主要考虑因素包括‒经肠粘膜的药物吸收程度 ‒系统性的生物活性,如果生物活性太低，制造口服胰岛素的成本将会大幅上升，阻碍药物商业化的发展 •目前，改善胰岛素在消化道中的稳定性并促进肠道上皮转运，从而提高其口服生物利用度主要有以下三个研究方向‒胰岛素的化学结构修饰 ‒设计研发新型给药系统 ORMD-0801口服胰岛素肠溶胶囊包含胰岛素、蛋白酶抑制剂和有助于小肠转运的吸收促进剂,其临床Ⅱb试验结果显示了良好的降糖效果与安全性特性 利用纳米载体以及脂质体等来进行胰岛素口服递送，以提高胰岛素口服生物利用度 吸收促进剂被广泛应用于生物医学,以改善治疗药物跨生物屏障转运的能力 将胰岛素与配体或聚合物材料偶联,可改善其理化性质和跨膜转运能力 糖尿病药物行业理解ORMD-0801是世界上第一款进行FDA批准的3期临床试验的口服胰岛素，目前已经提交中国CDE上市申请，预计成为全球首个获批的口服胰岛素药物 Oramed研发进展 •ORMD-0801是世界上第一款达到必要有效性和安全性数据，进行FDA批准的三期临床试验的口服胰岛素•2023年4月25日，ORMD-0801（天麦生物）已经向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交新药上市申请 did not meet itsprimary endpoint 2b期临床>> ORMD-0801成功达到主要终点 能够显著改善关键的血糖指数，达到主要/次要临床终点 •ORMD-0801是Oramed利用其专有的口服递送技术平台PODTM开发的一款口服胰岛素胶囊，由肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、吸收促进剂和胰岛素4部分组成 •肠溶包衣对pH敏感，可避免胶囊在胃部被强酸环境破坏，从而促使内容物在进入小肠之前保持完整；蛋白酶抑制剂可以减少胃肠道中的蛋白酶对胰岛素的降解；吸收促进剂可以增强小肠壁对胰岛素的吸收 •2b期临床中，ORMD-0801成功达到主要终点，显著改善了各种关键血糖指数（如HbA1c）•但没有做出很好的量效关系，16mg、32mg剂量组的降糖效果不如8mg，其中16mg组的HbA1c甚至是升高的 HDV-Insuli和Tregopil两款药物也分别获批进行临床III期研究 HDV-Insulin研发进展 Tregopil研发进展 •根据印度II期临床公布结果，Tregopil起效快，具有短效餐食胰岛素特征，且安全性良好；与门东胰岛素相比，Tregopil改善了1小时餐后血糖和整体餐后血糖控制；与基线相比，没有观察到HbA1c的进一步降低•Tregopil在德国进行的I期临床试验于2022年宣告终止 •Diasome于2021年5月最后更新了其口服HDV-Insulin临床二/三期的受试者人数，并