电生理行业系列报告（二）：“心”技术百舸争流，脉冲消融奋楫者先

“心”技术百舸争流，脉冲消融奋楫者先 证券分析师：谭紫媚执业证号：S1190520090001 报告撰写时间：2024年1月3日 报告摘要 本文主要讨论PFA几个热点问题： ◼1、目前PFA研究进展？波科于2021年1月获得首张CE注册证；美敦力于2023年12月获得首张FDA注册证（目前唯一）：锦江于2023年12月获得首张NMPA注册证（国内市场唯一）。 ◼3、PFA形状有何差异？①圆环形导管：应用较久，医生操作接受度相对较高，但是对前庭贴靠有难度；②花瓣/网篮状导管：可以根据消融位置的不同选择不同的形态进行消融；③球囊形导管：球囊导管有效地贴合肺静脉解剖结构，并进行高效消融隔离；④线性导管：实现更加灵活的局部消融，可应用于更多种类的心律失常。 ◼4、PFA是否需要贴靠？良好的贴靠是保证消融效果的必要前提。同样的电场强度下，电极与组织距离越近，膜损伤程度越强。 ◼5、PFA是否需要三维系统？与产品形状有关。①环状导管二维下判断贴靠相对困难，三维系统下消融更加简便精准；②球囊形导管和花瓣状导管二维下可以通过形变判断贴靠程度，因此可以不依赖三维系统，实际看术者选择（三维下手术射线量相对较少，符合术者电生理医生手术流程习惯；二维下更加简便，学习曲线较短，有利于设备进院以及市场下沉）；③线性导管类似于目前主流射频消融导管，主要选择三维系统。目前PFA结合三维系统的公司：强生、AFFERA（美敦力子公司）、锦江电子、惠泰医疗、微电生理。 ◼推荐标的： ✓惠泰医疗：带有压力感知/贴靠指示和磁电双定位三维标测的脉冲消融系统预计于2024年底-2025年Q1获批，标志着公司即将进军房颤市场。 ✓微电生理：继压力消融导管和冷冻消融系列产品获批后，PFA系列产品预计于2025年获批，继续开拓房颤市场，有望实现电生理“冰火电”全产品覆盖。 ◼风险提示：新品研发、注册及认证不及预期的风险；市场竞争激烈程度加剧的风险；技术颠覆性风险。 电生理技术迎突破，脉冲电场显锋芒 电生理技术临床获益显著，市场规模有望持续增长二 脉冲消融百家争鸣，开启电生理治疗新时代三 四风险提示 一、电生理技术迎突破，脉冲电场显锋芒 （一）脉冲电场消融的发展历程（二）脉冲消融通过不可逆电穿孔破坏细胞（三）脉冲消融产生均质透壁损伤，具有组织选择性（四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 （一）脉冲电场消融的发展历程 ◼20世纪90年代，在一定强度的脉冲电场中，细胞膜可以发生电穿孔的现象被发现，随后IRE被广泛应用于基因工程、药物筛选和电化学治疗。 ◼2021年初，FarapulsePFA系统获CE批准上市，用于心脏脉冲场消融的产品。 （二）脉冲消融通过不可逆电穿孔破坏细胞 ◼脉冲电场消融（PulsedFieldAblation,PFA）是指在的极短的时间内（ms、μs、ns）向生物组织施加间歇性高强度脉冲电场（PulsedElectricFields），造成组织电穿孔（Electroporation）和细胞死亡，从而丧失生物学功 能。按 照 电 穿 孔 的 程 度 可 以 分 为 可 逆 性 电 穿 孔（Reversible Electroporation）和 不 可 逆 性 电 穿 孔（IrreversibleElectroporation，IRE）。 ◼电穿孔是指在电场中细胞膜形成小孔，提高了细胞膜的通透性。在电场作用下，细胞膜磷脂双分子层发生重排，形成亲水孔道，通透性增高。在一定电场强度及时间下，细胞膜形成不可逆的穿透性损伤，导致钾离子和酶的外泄，细胞内钙离子超载，最终破坏细胞，导致细胞凋亡或坏死。 资料来源：Heart Rhythm,太平洋证券研究院整理 资料来源：Taylor & Francis，太平洋证券整理 （三）脉冲消融产生均质透壁损伤，具有组织选择性 ◼脉冲电场消融只破坏细胞膜，消融后细胞骨架保持完整性，不会形成肺静脉狭窄等并发症（区别于射频消融热效应）。根据AtulVerma研究显示，射频消融相比，PFA消融时组织温度的变化极低。 ◼脉冲电场消融损伤均匀。RFA消融产生热效应，由于对流冷却的存在，损伤区域内可见存活的心肌。而PFA不依赖热效应产生损伤，因而产生均质透壁的损伤。 ◼PFA有极好的组织选择性，其对于心肌损伤的阈值最低，对心脏周围的血管平滑肌，食道，神经等有很好的保护作用。 资料来源：Heart Rhythm，太平洋证券研究院整理 资料来源：JACC: Clinical Electrophysiology，太平洋证券整理 （四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 电场强度 组织产生电穿孔的基础是电场强度，电场越强，组织损伤就越大，但随着电场强度的增加，发生热损伤的风险也会增加。 脉宽 脉宽指单个脉冲持续时间。脉宽增加，电穿孔效应越强。脉宽越长，维持相同数量的细胞电穿孔的电压较低。所需电压最低的是毫秒级的脉冲能量，但其发生热损伤的风险较高，易出现肌颤；脉宽越短，其热效应就会越低，但产生有效损伤所需的电压就越高。 （四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 脉冲波形 波形 左：来自电容器放电的典型指数波；中：方波；右：高频双相波。 脉冲波形分类：从方向来看，分为单相波和双相波；从形态来看，分成方波和指数波。 单向波：指电流有固定的方向（一般从正极流向负极），所需要的能量大，所以对人体损伤较大； 双向波：指电流从其中一个电极片释放后会从另一个电极片返回一次，所需能量是单向波的一半，对人体伤害较小； 指数波：由于指数衰减发生器的设计，充电时间相对较长，因此无法传递更高频率的脉冲，除DNA转染外，很少用于医学领域； 方波：医学上常用，可以以较高的频率传送多个脉冲。方波有许多参数（脉冲持续时间、上升和下降时间及幅度）；其中，高频双向波在高频（高达1MHz）下使用多个非常短的脉冲（低至不到一微 秒）可以防止肌肉收缩，产生有效损伤，且几乎没有痛感。 细胞类型 不同组织受损伤所需的电场强度不同。心肌细胞发生不可逆电穿孔的电场强度阈值较低，约为400V/cm，心脏周围的其他组织（血管平滑肌）阈值则要高得多。 （四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 脉冲数 脉冲数增加，组织损伤效果越强，脉冲产生的损伤效应可以叠加，但不是完全线性的，存在饱和现象，即叠加到一定程度时，脉冲数量的增加不会产生进一步效果。 单双极 单极消融：正极为导管电极，负极为患者背部的负极板。电流经过全身，电场影响范围较大，导致骨骼肌的明显刺激和疼痛。双极消融：电极间距较近，因而对骨骼肌的影响较小，但有可能因为电极间距过小或相互接触，放电时出现电火花。 （四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 细胞排列 施加电场时的电穿孔效应：平行于组织纤维（A）>垂直于组织纤维（B）。肌纤维的取向对组织选择性有影响。Eg：食道既有纵向肌纤维也有圆形肌纤维。电场穿透纵向纤维，到达垂直的圆形纤维时，收到的PEF效应比较小。 食道（EO）同时具有纵向和圆形肌纤维，这可能限制食道所经历的电场效应，从而促进更好的侧支安全性。 当类似的电场平行于组织纤维（A）时，将观察到比垂直于组织（B）时更大的电穿孔效应。 在电极对与细胞接触(蓝色)或上方1、2或4毫 米(分 别 为 红 色，黄 色 和 紫 色)的 情 况下施加1000V/cm电场后着染色时间的推移细胞染色率的变化 电极-组织间距 良好的贴靠是保证消融效果的必要前提。同样的电场强度下，电极与组织距离越近，膜损伤程度越强。 （四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 电极尺寸和间距 电场大小受电极尺寸和间距影响。越靠近电极，电场效应越强，且电场强度随着与电极距离的增加而逐渐衰减。电极尺寸越小，场强随距离增加的衰减越快，因此小电极需要施加更大的电压才能产生相同程度的组织损伤。小电极电场有效覆盖区域小。 当电极与心肌接触时，电极的弯曲或成角会使得电位发生变化，靶组织可能会经历电场密度的增加或减少，整体效果变得难以预测。 左：具有较小电场的小电极；中：具有较大电场的大电极；右：两个电极及其相关电场。 电极-组织压力 Nakagawa教授表明点状PFA消融导管需要电极-组织接触以形成有效的损伤，且在相同的脉冲能量应用下，损伤深度随着贴靠力的增加而显著增加（10g以内的接触力量形成的损伤与接触力几乎线性相关，20g以后的压力与损伤深度增加的相关性较小）。 ShephalK. Doshi教授表明网篮状或样条状导管需要贴靠才能产生损伤，但是对贴靠力量没有要求，即只要保证贴靠，贴靠压力的大小不影响损伤的深度和宽度。 （四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 ◼调整PFA的参数可以改进消融效果，但同时可能会有其他风险，如热效应、肌肉颤动等，因此，较佳的消融参数还需要进一步探索。 二、电生理技术临床获益显著，市场规模有望持续增长 （一）心律失常人口基数大，有多重不良预后亟待解决（二）电生理技术逐渐成为快速性心律失常主要治疗方式（三）电生理手术渗透率有望提升，市场规模持续扩张 （一）心律失常人口基数大，有多重不良预后亟待解决 ◼心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。心脏传导通过以下路径：窦房结发放电冲动，通过结间束和Bachmann束传导至左右心房，引起心房收缩。冲动继续传导至房室结，通过His束和左右束支，下传至心室的浦肯野纤维网使心室收缩。 ◼心律失常患者数量高达3000万，面临多种不良预后问题亟待解决。心脏正常频率在60-100次/分，心率大于100次/分称为快速性心律失常，小于60次/分称为缓慢性心律失常。心律失常早期可能表现为心悸、出汗、乏力等症状，进一步发展可能导致头晕、视野黑矇、晕厥甚至猝死。 ◼心房颤动是最为常见的老年性相关疾病，其与室上性心动过速都是较为常见的快速性心律失常。中风是心房颤动的主要并发症，房颤患者的中风风险正常人群的7倍，高达35%，一年内的死亡率高达30%。 （一）心律失常人口基数大，有多重不良预后亟待解决 ◼老龄化人口的攀升将会进一步扩大患病人群。根据发表《中国房颤的患病率和风险：一项全国性横断面流行病学研究》（《柳叶刀》子刊）流调结果，按照第六次人口普查数据，中国的年龄标准化房颤患病率为1.6%。其中，18~29岁人群的患病率为0.4%，而≥80岁的人群患病率为5.9%。而且，随着年龄每增加10岁，房颤风险增加41%。显然，随着年龄增长，房颤患病率显著上升。男性患病率高于女性，城市和农村之间没有明显差异。 资料来源：《柳叶刀》子刊《TheLancetRegionalHealth-WesternPacific》、太平洋证券整理。数据源于武汉大学人民医院黄从新教授等率领房颤中心联盟单位于2020年7月-2021年9月完成的一项全国最新、样本量最大、区域最广的流行病学调查，全国22个省级行政区域，129家医院参与，从2020年7月至2021年9月共调查了329个哨点，纳入114,039名≥18岁的常住居民，其平均年龄为55岁，52.1%为女士。 （二）电生理技术逐渐成为快速性心律失常主要治疗方式 （1）心律失常治疗方式升级，导管消融临床获益显著 ◼相较于药物治疗，导管消融术在有效性和安全性更方面具优势。快速心律失常的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗。药物治疗根据其作用机制可分为钠通道阻滞药、β受体拮抗药、延长动作电位时程药和钙通道阻滞药。而非药物治疗则包括介入治疗、电复律以及电除颤和外科手术治疗等。 ◼根据临床诊疗方案，药物治疗通常被视为首选方案。然而，药物治疗存在一些局限性，包括治疗效果有限、患者依从性差以及副作用较多等。在快速心律失常临床诊疗中，电复律、电除颤和外科手术的使用频率相对较低，因为电复律和电除颤的复发率较高、治疗效果较差，而外科手术则存在着创伤大、手术时间长、患