医药行业：EGFR EX20ins NSCLC重磅药物落地在即

EGFREX20insNSCLC重磅药物落地在即 西南证券研究发展中心 2023年7月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 分析师：汤泰萌执业证书：S1250522120001电话：021-68416017 邮箱：ttm@swsc.com.cn 核心观点 外显子20突变（ex20ins)在非小细胞肺癌中发生的概率？ EGFR突变一般又主要包括4种类型：外显子19缺失突变（DEL19），外显子21突变（L858R），外显子18突变和外显子20突变，其中，外显子19缺失突变和外显子21点突变最为常见，被称为“经典突变”或“常见突变”，而外显子18点突变和外显子20突变则占比较小。EGFR外显子20突变率约10%，并且与其他已知突变不同时出现。 我国EGFR外显子20突变非小细胞肺癌新发人数？ 2021年我国EGFR外显子20突变非小细胞肺癌新发人数达3.2万人。2021年我国肺癌新发患者达82.8万人，其中非小细胞肺癌占比达90%，约74.5万人；局部晚期及晚期比例达85%，Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌新发患者人数达63万人；我国EGFR突变率达50%，EGFR突变非小细胞肺癌人数约31.5万人；外显子20突变率达10%，约3.2万人。 EGFRex20insNSCLC治疗手段？ EGFRex20insNSCLC一线治疗：国内外指南推荐参考驱动基因阴性NSCLC，尚未有效针对性治疗手段。 EGFRex20insNSCLC二线治疗：两款药物上市，分别是强生的Rybrevant和武田的莫博替尼，其中莫博替尼于2023年1月获NMPA批准上市。 重点标的： 迪哲医药：舒沃替尼二线治疗EGFRex20insORR达60.8%，高于既往全球同类产品数据。一线治疗EGFRexon20ins突变型晚期NSCLC的ORR高达77.8%，为初治患者带来新希望。 贝达药业：MCLA-129是贝达药业与Merus共同开发的针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体。在2023AACR上，贝达药业披露了MCLA-129的Ⅰ/Ⅱ期试验结果，在18名可评估疗效的患者中，有2名患者为确认的PR，另有4名患者病灶缩小20%以上。 艾力斯：2023ASCO披露伏美替尼二线治疗EGFRex20insNSCLC的Ⅰ期研究，与对照组奥希替尼相比，mPFS为 10.2mvs3.8m，mOS为18.9mvs11.7m，且伏美替尼安全性良好，未发生3级及以上不良事件。 风险提示：创新药研发的确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险，医药行业政策风险等。 1 目录 EGFRex20insNSCLC成药困难 01，我国每年新发患者约3.2万人 02 从指南看EGFRex20insNSCLC：两款药物获批上市，竞争格局加剧 迪哲医药、贝达药业、艾力斯深度布局 03EGFRex20insNSCLC 04重点标的 05风险提示 2 1.1肺癌病理分型及基因分型 早期肺癌分型以病理组织学为主，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，NSCLC又可以分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等。从基因分型来看，常见的基因分型包括EGFR突变、ALK突变、ROS1突变、BRAF突变等 。 肺癌病理分型及基因分型 数据来源：PharmacogenomicsinLungCancer:PredictiveBiomarkersforChemotherapy，西南证券整理3 1.2中国和西方非小细胞肺癌驱动基因图谱存在明显差异 中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比 6.7%和4.3%；欧美KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（29%）、ALK突变略高（7.0%）。 中国NSCLC驱动基因图谱 西方NSCLC驱动基因图谱 数据来源：AProspective,MolecularEpidemiologyStudyofEGFRMutationsinAsianPatientswithAdvancedNon–Small-CellLungCancerofAdenocarcinoma4 Histology(PIONEER)，西南证券整理 1.3EGFR突变在亚裔和中国人群中高达50% 肺癌由小细胞肺癌和非小细胞肺癌构成，其中，非小细胞肺癌占肺癌的90%左右。在非小细胞肺癌的突变基因中，EGFR（表皮生长因子受体）突变占总体突变较大比例，对于不同人种，EGFR突变的比例各有不同。NSCLC的EGFR突变在白种人患者中占15%左右，而在亚裔人群和中国中则高达50%左右。 世界非小细胞肺癌EGFR阳性率分布 PIONEER研究中患者EGFR阳性率 PIONEER研究的患者来源（人） 越南,120 泰国,117 菲律宾,65 印度,72 中国,1076 EGFR阴性 49% EGFR阳性 51% 中国印度菲律宾泰国越南 数据来源：AProspective,MolecularEpidemiologyStudyofEGFRMutationsinAsianPatientswithAdvancedNon–Small-CellLungCancerofAdenocarcinoma5 Histology(PIONEER)，西南证券整理 1.4外显子20突变在EGFR突变的非小细胞肺癌中出现的频率大概在10%左右 EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变（DEL19），外显子21突变（L858R），外显子18突变和外显子20 突变，其中，外显子19缺失突变和外显子21点突变最常见，外显子18点突变和外显子20突变则占比较小。 EGFR外显子20突变率约10%，并且与其他已知突变不同时出现。 外显子20插入突变主要是在761-775位氨基酸发生3-21个碱基的插入或复制突变，通过将C-helix推向内部，诱导受体活性构象，从而以不依赖配体的方式激活受体。与EGFR19del和HER2ins20突变相比，外显子20插入突变具有显著异质性。目前，已鉴定了超过60种外显子20插入激活突变，大多数是紧邻C-helix的loop出现1-4个氨基酸插入 。 非小细胞肺癌EGFR突变亚型分布 20号外显子插入突变位置 数据来源：TargetingEGFRExon20InsertionsinNon–SmallCellLungCancer:RecentAdvancesandClinicalUpdates，西南证券整理6 1.52021年中国EGFREXON20NSCLC新发患者约3.2万人 2021年中国EGFREXON20NSCLC新发患者约3.2万人。根据弗若斯特沙利文，2021年我国肺癌新发患者达82.8万人，其中非小细胞肺癌占比达90%，约74.5万人；局部晚期及晚期比例达85%，Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌新发患者人数达63万人；我国EGFR突变率达50%，EGFR突变非小细胞肺癌人数约31.5万人；外显子20突变率达10%，约3.2万人。 2021年中国及美国EGFREXON20NSCLC新发人数 2021年美国EGFREXON20NSCLC新发患者约5100人。2021年美国肺癌新发患者达22.8万人，其中非小细胞肺癌占比达90%，约20.5万人；局部晚期及晚期比例达85%，Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌新发患者人数达17.4万人；美国EGFR突变率达29%，EGFR突变非小细胞肺癌人数约5.1万人；外显子20突变率达10%，约5100人。 中国（万人） 美国（万人） 肺癌患者人数 82.8 22.8 非小细胞肺癌占比（90%） 74.5 20.5 局部晚期及晚期比例（85%） 63 17.4 EGFR突变率 （中国50%；美国29%） 31.5 5.1 EGFREX20ins突变率（10%） 3.2 0.5 数据来源：Cancertreatmentandsurvivorshipstatistics,2022，GLOBOCAN2020，弗若斯特沙利文，西南证券整理7 1.52021年中国EGFREXON20NSCLC新发患者约3.2万人 根据迪哲医药招股说明书，2021年我国EGFRex20insNSCLC新发患者约3.2万人，到2025年EGFRex20insNSCLC新发患者约3.6万人，到2030年中国EGFRex20insNSCLC新发患者约4.1万人。与我们测算的数据基本一致。 2021年全球EGFRex20insNSCLC新发患者约6.7万人，到2025年EGFRex20insNSCLC新发患者约7.6万人，到2030年新发患者约8.6万人。 中国EGFREXON20NSCLC新发人数 全球EGFREXON20NSCLC新发人数 数据来源：迪哲医药招股说明书，西南证券整理8 1.6EGFRexon20因结构的特殊性和突变种类导致成药困难 开发外显子20插入突变的靶向治疗药物具有极大的挑战性，尽管外显子20插入突变研究取得了一定进展，但外显子20插入突变的复杂性限制了系统性研究每种突变的结构特征以及对EGFRTKI的敏感性。EGFR-TKI疗效欠佳的主要原因是EGFRex20ins特变特有的空间结构，EGFRTKI很难与ATP结合口袋发生结合；Exon20ins突变与野生型EGFR的激活态具有高度相似性，提高对Exon20ins的活性，也会同步提高对于野生型EGFR的抑制，选择性无法兼顾;同时突变类型多，异质性强。 1)突变种类和突变频率差异较大：外显子20插入突变类型众多，包括三种相对高频突变，而外显子19缺失突变的高频突变类型较少，以单一高频突变类型为主； 2)结构上的特殊性：外显子20插入突变的位置在C-螺旋的C端或紧跟C-螺旋的环内，大多发生在C-螺旋后的环内，而外显子19缺失突变减少C-螺旋环路后向外旋转至激酶活化区域，而外显子20插入突变推动C-螺旋的C-末端进入活化区域，因此，外显子20插入突变引起结构变化，形成空间位阻，导致药物结合袋变小，EGFRTKI无法再与靶点结合，使EGFR得以保持活性，致癌信号持续存在。 EGFRins20（左）与19del（右）的突变种类和突变频率 数据来源：Pemetrexed-basedchemotherapyfornon-small-celllungcancerpatientswithEGFRexon20insertionmutation:amulticenterstudy，Theimpact9 ofEGFRexon19deletionsubtypesonclinicaloutcomesinnon-smallcelllungcancer，西南证券整理 1.7EGFRexon20ins因结构的特殊性导致结合口袋缩小 研究显示，Exon20ins突变大多会改变αC-螺旋的构象，并把磷酸结合环（P-loop）推入原有TKI类靶向药的结合口 袋导致空间位阻，使结合口袋显著缩小。 EGFRExon20ins导致的构象改变，就使TKI类靶向药难以有效结合到20号外显子编码的结构域上，不管是一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达可替尼还是三代的奥希替尼、阿美替尼等，抑制EGFRExon20ins的能力有限。 而且在发生构象改变后，Exon20ins突变型EGFR蛋白的结构与野生型EGFR相似，因此TKI类靶向药抑制突变蛋白 的同时，也可能结合并抑制正常细胞中的野生型蛋白，从而导致剂量限制性毒性（DLT），各种副作用会使治疗窗口缩窄。 EGFRexon20ins导致显著的空间位阻和结合口袋缩小（红色部分表现了插入突变引发的空间位阻） 数据来源：Nature，西南证券整理10 1.8三代EGFRTKI针对EGFREX20i