www.hczq.com@2021华创版权所有证券研究报告创新药周报20230507：Elahere临床III期成功，FRα ADC潜力巨大本报告由华创证券有限责任公司编制卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。2023-05-07证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号叶酸受体α（Folate Receptor α，FRα）3叶酸是一种水溶性的维生素，是人体必需的维生素之一，缺乏叶酸与胎儿神经管畸形、巨幼细胞性贫血等疾病密切相关。叶酸的摄取由叶酸受体介导，叶酸受体是一种糖基磷脂酰肌醇偶联蛋白，包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ。FRα是极具潜力的肿瘤治疗靶点，除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。FRα在正常组织中表达水平低，但在肿瘤组织中过度表达，特别是在非小细胞肺癌（14-74%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、间皮瘤（72-100%）、上皮性卵巢癌（76-89%）、子宫内膜癌（20-50%）等癌种中。然而针对FRα靶点的药物研发难度大，此前小分子偶联药物、单抗药物均遭遇失败，直至ImmunoGen的ADC药物Elahere获批上市，首次证实该靶点的成药性。目前还有多种通过ADC、CAR-T、双抗等不同机制靶向FRα的药物正在研发。资料来源：Mariana Scarantiet al., Exploiting the folate receptor α in oncology，华创证券┃FRα在肿瘤组织和正常组织中的表达情况┃靶向FRα的多种药物作用机制 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号Elahere：首款上市的FRα靶向药物4Elahere（mirvetuximabsoravtansine，IMGN853）是ImmunoGen研发的FRα ADC，选用微管抑制剂DM4作为毒素分子，由可裂解的linker SPDB连接至FRα受体M9346，平均DAR值约为3.4。2022年11月，FDA批准Elahere上市，用于治疗FRα阳性且接受过1-3线全身治疗的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌成年患者。上市后销售放量迅速，2022年销售额260万美元，2023年一季度销售额达到2950万美元。2020年10月，华东医药与Immunogene达成独家临床开发及商业化协议，获得IMGN853在大中华区的独家临床开发及商业化权益，华东医药支付4000万美元首付款和最高达2.65亿美元的里程碑费用。目前IMGN853正在中国开展III期临床研究，预计将于2023年下半年递交上市申请。资料来源：ImmunoGen官网，华创证券┃IMGN853分子设计┃Immunogene研发管线 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号SORAYA证实Elahere在FRα高表达患者中的积极疗效5Elahere的获批是基于一项单臂关键临床II期研究SORAYA的积极结果。这项临床研究招募了106名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，中位既往治疗线数为3线，所有患者均接受过贝伐珠单抗治疗。结果显示，研究者和BICR评估的ORR分别为32.4%和31.6%，包括5例CR，mDOR分别为6.9和11.7个月，mPFS分别为4.3和5.5个月。安全性方面，TRAE分别导致19%、32%和7%的患者用药剂量减少、用药延迟或停药。最常见的TRAE通常为低级别且可逆，包括视力模糊、角膜病和恶心，Elahere的处方信息也包含了眼毒性的黑框警告。此前临床III期研究FORWARD I中，IMGN853对比化疗在铂耐药卵巢癌患者中未达到PFS主要终点，然而在指定的高FRα表达患者亚群中，在所有疗效终点观察到IMGN853积极的抗肿瘤活性，因此SORAYA 招募了FRα高表达的患者。2022年11月，FDA批准Elahere的同时还批准了VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx伴随诊断检测，以帮助识别符合Elahere治疗条件的患者。大约35-40%的卵巢癌患者高表达FRα，定义为≥75%的肿瘤细胞染色强度为2+。资料来源：ImmunoGen官网，华创证券┃SORAYA患者基线┃SORAYA试验疗效数据 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号MIRASOL证实Elahere相比化疗显著降低疾病进展和死亡风险62023年5月3日，ImmunoGen公布了确证性临床III期研究MIRASOL顶线数据，IMGN853相比化疗显著降低了患者疾病进展和死亡风险。这项临床III期研究招募了453名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，均接受过1-3线全身性治疗。截至2023年3月6日，OS中位随访时间为13.1个月，14%的IMGN853组患者仍在继续接受治疗，而化疗组则为3%。试验结果显示，IMGN853组和化疗组患者的mPFS为5.62 vs 3.98个月，HR为0.65 (p<0.0001)；mOS为16.46 vs 12.75个月，HR为0.67 (p=0.0046)；ORR为42.3% vs 15.9%。安全性方面，IMGN853安全性和耐受性优于化疗，IMGN853组和化疗组的≥3级TEAE发生率为42% vs 54%，严重不良反应发生率为24% vs 33%，TEAE导致停药的比例为9% vs 16%。资料来源：ImmunoGen官网，华创证券┃MIRASOL患者基线及顶线数据 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号Elahere未来有望进一步拓展适应症范围7ImmunoGen还在开展多项临床研究以进一步拓展Elahere的适应症范围：•临床II期研究PICCOLO评估IMGN853在FRα高表达的铂敏感卵巢癌患者中的疗效，已于23Q1完成患者招募，此前临床I期结果显示这群患者中ORR为64%。•临床III期研究GLORIOSA评估IMGN853 +贝伐珠用于FRα高表达的铂敏感卵巢癌患者维持治疗的效果，正在招募患者。•临床II期研究TRIAL 420评估IMGN853 +卡铂随后继续使用IMGN853治疗FRα中、低或高表达铂敏感卵巢癌患者的疗效。资料来源：ImmunoGen官网，华创证券┃Elahere正在开展的其他临床研究 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号Eisai：MORAb-202高剂量组ORR达50%8MORAb-202是由卫材研发的FRαADC，由可裂解linker将微管蛋白抑制剂艾日布林偶联至FRα单抗farletuzumab上，DAR值为4，具备旁观者效应，目前正在开展临床II期研究。ASCO 2022年会上，卫材公布了MORAb-202临床研究Study 101数据，队列1的24名患者接受了0.9mg/kg剂量药物治疗，ORR为31.6%；队列2的21名患者接受了1.2mg/kg药物治疗，ORR为50.0%。安全性方面，最常见的TEAE为ILD，大部分为低级别，队列1和2中发生率分别为37.5%和66.7%，仅在队列2中发生1例3级ILD。2021年6月，BMS和卫材达成协议，共同开发和商业化MORAb-202，该交易首付款为6.5亿美元，潜在里程碑费用高达24.5亿美元，卫材将负责在日本、中国、亚太地区和欧洲销售MORAb-202，BMS则负责美国和加拿大的销售。资料来源：Eisai官网，华创证券┃MORAb-202分子设计及作用机制┃MORAb-202临床数据 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号Sutro：STRO-002在FRα全人群中ORR达31.7%9STRO-002是SutroBiopharma研发的FRα ADC药物，采取XpressCF技术，在合成抗体时定点嵌入非天然氨基酸，从而实现毒素部分的定点偶联，提升ADC药物的均一性，其DAR值为4。2021年12月，天士力自Sutro获得STRO-002在大中华区的开发、注册和商业化权益，首付款为4000万美元的首付款，潜在里程碑费用达3.45亿美元。此前公布的临床I期数据显示，在41名接受过至少2线治疗的铂耐药或复发卵巢癌患者中，ORR为31.7%（13/41），mPFS为4.3个月。其中FRα TPS＞25%的人群中，32名可评估的受试者ORR为37.5%，mPFS为6.1个月。安全性方面，最常见的3-4级AE包括中性粒细胞减少症和关节痛，无新的安全性信号，未发生角膜病变。资料来源：SutroBiopharma官网，华创证券┃STRO-002临床I期数据 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号百奥泰：BAT8006已进入临床I期10百奥泰新一代ADC 药物主要通过公司自主研发的可剪切连接子，将抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂连接而成，具有高效抗肿瘤活性、良好的稳定性和安全性。目前已经有5款产品（BAT8006、BAT8007、BAT8008、BAT8009 和BAT8010）进入临床研究，其中靶向FRα的BAT8006临床I期取得积极的有效性进展，并在12月初美国SABCS会议展示了ADC产品的部分研究结果。BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成，具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，具备旁观者效应，能够有效克服肿瘤细胞的异质性。初步数据显示，6名卵巢癌患者中4名治疗效果为部分缓解（PR），2名为疾病稳定（SD）。资料来源：百奥泰官网，华创证券┃百奥泰肿瘤研发管线 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号同宜医药：两款FRα双靶ADC药物正在研发11同宜医药研发了两款FRα双靶ADC药物。其中CBP-1008是基于第一代bi-XDC技术平台开发的药物，能够同时靶向两个受体。其中一个受体是FRα，另一个受体是TRPV6 ，已有报道在多个癌症中存在过表达的TRPV6 mRNA和蛋白。CBP-1008由优化过的特异靶向FRα /TRPV6的双配体连接子系统，可酶裂解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE。CBP-1008现正在作为单药治疗方案进行临床I/II期试验。在I期临床中对卵巢癌和乳腺癌显示了良好的疗效和耐受性，共139例入组的患者中，104例可进行疗效评估，91例在≥ 0.15 mg/kg的剂量组中，其中49例为铂耐药卵巢癌患者，共9例PR，21例SD，ORR达18.4%，DCR高达61.2%。这些患者叶酸表达≥ 5%，多数患者已经历三线以上治疗。将靶点cut-off值设定为FRα表达≥ 25%且前线治疗在三线以内的患者，ORR高达40%。CBP-1018是基于公司第一代bi-XDC技术平台开发的产品，靶向FRα×PSMA。CBP-1018分子由进一步优化的双配体系统，可酶降解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE组成。具有显著的双配体协同效应。正在开展单药临床I期试验。公司将于ASCO 2023首次公布CBP-1018人体临床试验数据。资料来源：同宜医药官网，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号FRα ADC药物研发进度12药品名称公司靶点适应症研发阶段IMGN853ImmunoGen;华东医药FRα卵巢癌;子宫内膜癌批准上市MORAb-202Eis