医药行业创新药周报：多款国产小核酸药物进入临床，关注领域最新进展

www.hczq.com@2021华创版权所有华创证券医药团队创新药周报20220925：多款国产小核酸药物进入临床，关注领域最新进展 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 pOtQqNpNmNrPrRsNmQnRrQbRcM9PoMoOpNsQfQrRxOiNtRoQ9PpOrOxNsOtPxNrRxP此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。小核酸药物作用于蛋白质合成上游3核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，不同于传统的小分子或者单抗药物，其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成，可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA。小核酸药物是其中长度较短，碱基少于30nt的一类，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，从而达到治疗效果。可以进一步分为单链的反义寡核苷酸ASO，以及双链核苷酸siRNA。小核酸药物基因治疗小分子/单抗┃生命活动过程中小核酸药物的作用阶段资料来源：https://steemkr.com/steemstem/@hadji/the-central-dogma-theory-4-reverse-transcription-and-synthesis-of-proteins，华创证券•作用于蛋白质产生前，范围广•作用长效，有望半年给药一次DNARNA蛋白质疾病转录翻译 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。当前已获批的小核酸药物以治疗罕见病为主4资料来源：各公司官网，华创证券商品名通用名公司靶点适应症获批时间VitraveneFomivirsenIonis&NovartisCMV UL123巨细胞病毒视网膜炎美国：1998.08（退市）KynamroMipomersenIonisAPOB 纯合子家族性高胆固醇血症美国：2013.01（退市）因肝毒性被EMA拒批Exondys51EteplirsenSareptaDMD exon 51杜氏肌营养不良美国：2016.09SpinrazaNusinersenIonis&BiogenSMN2 exon 7脊髓性肌萎缩症美国：2016.12欧洲：2017.06中国：2019.02TegsediInotersenIonisTTR 遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变欧洲：2018.07美国：2018.10WaylivraVolanesorsenIonisAPOC3家族性乳糜微粒血症综合征欧洲：2019.5有条件批准因血小板减少被FDA拒批Vyondys53GolodirsenSareptaDMD exon 53杜氏肌营养不良美国：2019.12ViltepsoViltolarsenNippon ShinyakuDMDexon 53杜氏肌营养不良美国：2020.08日本：2020.03OnpattroPatisiranAlnylamTTR遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变美国：2018.08欧洲：2018.08GivlaariGivosiranAlnylamALAS1急性肝卟啉症美国：2019.11OxlumoLumasiranAlnylamHAO11型原发性高草酸尿症美国：2020.11欧洲：2020.11LeqvioInclisiranAlnylam&NovartisPCSK9高胆固醇血症及混合性血脂异常欧洲：2020.12美国：2021.12Amondys45CasimersenSareptaDMD exon 45杜氏肌营养不良美国：2021.02AmvuttraVutrisiranAlnylamTTR遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变美国：2022.06欧洲：2022.091,905 475 454 128 90 69 60 56 12 9042902448158983028360500100015002000SpinrazaOnpattroExondys 51GivlaariVyondys 53AMONDYS 45OxlumoTegsedi+WaylivraLeqvio┃小核酸药物2021及2022H1销售额（百万美元） 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。技术推动小核酸药物进军慢病领域单基因罕见病遗传型ATTR DMD SMA高胆固醇血症慢性乙肝高血压肝脏慢性疾病肺部囊性纤维化糖尿病癌症其他组织疾病野生型ATTRα1-抗胰蛋白酶缺乏蛋白沉积疾病5当前，GalNAc技术正在推动小核酸药物全面进军慢病领域，有望来带来更好依从性和有效性。从罕见病到常见病，小核酸药物商业价值有望迎来大幅增长。资料来源：Alnylam官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。国内当前开展的小核酸药物临床试验6资料来源：药渡网，华创证券疾病领域适应症药物名称靶点研发公司药物类型器官中国临床进度罕见病脊髓性肌萎缩症Nusinersen sodiumSMNIonis BiogenASO肌肉批准上市杜氏肌营养不良ViltolarsenDMD exon 53Nippon ShinyakuASO肌肉申请上市A型或B型血友病患者中预防出血或减少出血频率FitusiranAT3AlnylamsiRNA肝脏III奥尔波特（Alport）综合征LademirsenmiR-21赛诺菲ASO肾脏II心血管代谢心血管疾病伴有Lp(a)水平升高Pelacarsen （TQJ230）LPA诺华ASO肝脏III高胆固醇血症InclisiranPCSK9诺华siRNA肝脏III2型糖尿病ISIS 44988/RBD4988（SR062）GCGR瑞博生物ASO肝脏II血栓栓塞FesomersenFXI拜耳ASO肝脏I动脉粥样硬化性心血管疾病Olpasiran（AMG 890）LPA安进ASO肝脏I高胆固醇血症AZD 8233PCSK9阿斯利康ASO肝脏I高胆固醇血症RBD7022PCSK9瑞博生物siRNA肝脏IND获批心血管疾病伴有Lp(a)水平升高DCR-CM2LPA礼来siRNA肝脏IND感染类疾病慢性乙型肝炎JNJ-73763989HBV genome西安杨森siRNA肝脏IIVIR-2218腾盛博药siRNA肝脏IIGSK3228836葛兰素史克ASO肝脏IIRBD1016（SR016）瑞博生物siRNA肝脏IRO7445482（RG6346）罗氏siRNA肝脏IHT-101星曜坤泽siRNA肝脏IND获批AB-729齐鲁制药/ArbutussiRNA肝脏IND肿瘤原位鳞状细胞癌/基底细胞癌/增生性瘢痕等STP705TGF-β1/COX-2圣诺医药siRNA癌细胞IIAR-V7阳性转移性去势抵抗性前列腺癌ISIS 560131/RBD 1006（SR063）AR瑞博生物ASO癌细胞II肝细胞癌CT-102IGF1R悦康药业ASO癌细胞II多发性实体瘤/肝纤维化等STP707TGF-β1/COX-2圣诺医药siRNA癌细胞IND其他急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变QPI-1007/RBD-1007（SR061）Caspases 2夸克公司/瑞博居尔siRNA眼球II/III 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。瑞博生物：首款国产PCSK9 siRNA药物获批临床7瑞博生物成立于2007年，专注于小核酸创新技术和小核酸药物研究开发。建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。2022年9月19日，瑞博生物宣布NMPA批准瑞博生物自主研发以PCSK9为靶点的降血脂小核酸药物（RBD7022注射液）在中国开展首次人体临床试验。该药物是一种针对高血脂症的GalNAc缀合的siRNA药物，通过抑制PCSK9表达，减少LDL-R溶酶体降解，增加肝细胞表面LDL-R数量，实现降低血液中LDL-C水平的目标。RBD7022是瑞博生物基于具有自主知识产权的RIBO-GalSTARTM平台继抗乙肝药物RBD1016之后推进到临床开发阶段的第二款小核酸药物。临床前试验数据显示RBD7022具有良好的安全性特征和强效的降低血脂作用，且其降血脂作用表现出降脂水平稳定、药效持久的特点，单次给药后药效可维持数月之久，对LDL-C的抑制可达50%以上。资料来源：瑞博生物官网，华创证券┃瑞博生物研发管线 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。瑞博生物：自研慢性乙肝GalNAc-siRNA药物临床I期进展顺利8RBD1016是一种针对乙肝的GalNAc缀合的siRNA药物，可以覆盖中国以及欧美乙肝患者中占绝大多数的A-E基因型乙肝患者；非临床研究显示可以高效、长效降低血清和肝组织HBsAg，单次给药对HBsAg抑制可持续近6个月；是目前全球唯一单药实现临床前动物血清学转换的药物。目前在澳洲已完成临床Ia期研究，在中国香港的的Ib期临床研究正在进行中。II期临床试验准备中。2022年1月18日，瑞博生物宣布针对慢性乙型肝炎的1类小核酸新药在澳洲完成了“一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂剂量递增，评估RBD1016在健康受试者中的安全性和药代动力学的I期临床研究”。该研究为RBD1016首次人体临床试验（FIH），研究入组四个剂量组的全部32例健康受试者中无严重不良事件（SAE）发生和无特殊关注不良事件（AESI）发生，研究中判定所有与药物相关的不良事件均为1/2级。临床研究结果显示RBD1016表现了良好的安全性和耐受性，其安全性特征与其他在研同类抗乙肝小核酸药物安全特征相似。此外，临床研究获得的RBD1016人体药代动力学特征与其非临床药代特征相一致，也与在研同类抗乙肝小核酸药物报道的临床药代特征相似。继此次临床研究，瑞博生物已启动RBD1016在中国香港的“一项随机、双盲、安慰剂对照、评估RBD1016在慢性乙型肝炎感染受试者中单次及多次用药剂量递增的安全性、药代动力学以及初步药效学的I期临床研究”。目前进展顺利，已经完成2个剂量组所有患者入组。资料来源：瑞博生物官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。星曜坤泽：国产GalNAc-siRNA药物治疗慢性乙肝9星曜坤泽是由复星医药旗下复健资本新药创新基金孵化的肝病治疗创新平台公司，先导产品HT-101注射液用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染（CHB）的临床试验申请（IND）于9月19日获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。HT-101是由苏州星曜坤泽生物制药有限公司研发的GalNAc-siRNA药物。HT-101在临床前药效试验中，仅单次给药，就可降低乙肝病毒多种关键成分的表达，并持续抑制病毒复制超过70天。在乙肝领域，星曜坤泽还布局了针对乙肝S抗原的中和抗体HT-102。动物药效试验中，单用该药有明显的抑制S抗原的活性，与HT-101的联用也显示了显著的协同效应。中和抗体HT-102也在2022年9月提交了pre-IND，并考虑未来临床试验中采用siRNA加中和抗体的联合或序贯治疗方案。资料来源：复星医药公众号