C5a补体新靶点，新冠重症免疫调节剂研发中

公司基本情况(人民币) 投资逻辑 赛道优：全球新冠再起波澜，累计患者过4.5亿，高龄及基础疾病患者重症风险高；公司在免疫路径另辟蹊径，新冠重症补体抑制剂研发领先。公司的传统产品为年销售额数亿元量级的神经生长因子和聚乙二醇散类产品，医保调整承压；近年来，持续布局于免疫领域用药，全球针对新冠重症患者的免疫风暴抑制类药物稀缺，公司居于相对领先位臵。 靶点好： C5 a为阻断补体激活路径理想靶点，中美临床同时推进，或成新冠重症潜在药物。补体系统，是人体先天免疫系统的一部分；补体分子C5a，位于补体级联反应传导重要位臵，对其抑制即可阻断炎症级联反应的发生，控制炎症进程。公司目前针对新冠重症患者的免疫抑制在研药物共三款，①BDB-001是抗C5a的IgG4嵌合抗体，公司拥有中国权益，现处于临床II/III期；②STSA-1002是抗C5a的IgG1全人源单抗，公司自研且拥有全球权益，目前处于中美I期；③STAT-1005是靶向GM-CSF的IgG4单抗，2021年9月获FDA批准开始临床。BDB-001还有针对新适应症的研发，比如，化脓性汗腺炎、ANCA相关性血管炎的研发也在持续推进。 新老品种接力，成长持续：老品种新开发，神经生长因子持续开拓；前瞻布局小核酸药物，创新持续。对于现售产品鼠神经生长因子苏肽生，公司在原先治疗视神经损伤的基础上，拓展新适应症糖尿病足。神经生长因子具有加快修复神经损伤，改善血液循环，促进溃疡愈合的作用。小核酸药物STSG-0002针对乙肝病毒研发，以重组腺相关病毒rAAV为载体，递送系统相对稳定。临床前研究结果显示，STSG-002在降低HBV相关抗原效果优于恩替卡韦，目前一期临床进展顺利。 盈利预测 我们预计，公司未来的收入主要来自于现售产品苏肽生、舒泰清和2022年底前后的新冠药物上市销售，预计21/22/23年销售收入为5.53/6.90/13.11亿元，同比增长30%/25%/90%；归母净利润-1.51/-1.18/0.07亿元。 估值与投资建议 我们采用DCF法和市销率法对公司进行估值并审慎选取中间值，公司未来6-12月合理市值133.68亿元，对应目标价28.09元，给予“增持”评级 风险提示 研发进展不及预期、市场竞争加剧、研发资金短缺以及董监高减持等风险。 背景：全球疫情再起，疫苗、针对病毒与免疫调节药物三者皆需 2021年11月以来，全球新冠疫情再起，住院患者数重现上升 自2021年11月以来，全球新冠疫情遭遇Delta毒株；入冬后的更快速传播与新变种Omicron快速传播的双重影响，美国、法国等多国单日新增新冠确诊患者数曾创历史新高。 虽然多国已普遍接种新冠疫苗，但第三针加强针的接种仍在进行中，新冠住院患者数呈现快速上升态势。 图表1：部分国家每周新增新冠住院患者快速上升 图表2：部分国家每百万人新增新冠住院患者显著上升 自2022年1月以来，Omicron的新一代变种BA.2(下图3中的21M)快速传播；根据日本研究者在国际权威医学刊物新英格兰医学杂志发表的研究报告，BA.2的传播力与BA.1相当，而毒性是后者35%。而短短2个多月的时间，BA.2已经从零占比上升到全球新冠传播株的26%占比。 图表3：Omicron快速传播，BA.2上升值得关注 应对新冠住院重症患者，免疫调节剂成为救命必须 针对新冠病毒有效的药物，总体可以分为针对人体被病毒感染3个递进的生理变化阶段以及病毒复制的生命周期4个主要环节进行阻断的策略。 图表4：新冠病毒特效药开发全景图（红色仅为用药列举） 针对第一阶段，病毒从外部环境进入人体；以及第二阶段，人体自身免疫系统、或其与各种外部药物及治疗手段一起，共同狙击阻断病毒复制的阶段，疫苗，中和抗体与小分子抑制剂是有效手段。而一旦患者进入第三阶段，由于新冠病毒攻击人体细胞的主要靶点是血管紧张素酶2（ACE2），其位于AR信号通路，且在人体诸多脏器细胞高表达，通常进入重症阶段的新冠患者很快处于免疫失衡状态。这时，将需要针对个体进行综合救治，各类免疫调节药物将在此环节发挥作用，比如美国FDA批准的激素类老药地塞米松、免疫抑制的IL-6抑制剂托珠单抗等，都是属于此类。 图表5：舒泰神发展里程碑 寻找差异化的新靶点，形成了具有差异化竞争优势的产品管线。公司针对重症感染的单抗产品线以C5a为靶点，开发多种治疗药物，并在化脓性汗腺炎、血管炎、新冠等治疗领域开展研究；STSG-002是具有自主知识产权的全新靶点，用于乙肝患者抗病毒治疗。现售产品舒泰清是治疗便秘的金标准药物；苏肽生，是中国第一个注射用鼠神经生长因子。 图表6：舒泰神产品研发进度 转型阶段研发投入增加，加速构建完整药物研发体系 近年来，公司在转型创新上加大了投入，将大量资金用于产品研发和生产工艺改进。2016-2020年间，公司的研发费用率逐渐提高。根据公司2021年三季报数据，2021年公司研发费用已达2.39亿元，占比营业收入的56.10%。我们认为，随着公司创新管线不断推进、技术平台不断升级以及生产工艺持续增进，预计公司的研发投入将持续增加。 公司营收主要来自于注射用鼠神经生长因子苏肽生和复方聚乙二醇电解质散舒泰清。2018年，公司主要受到因医保控费、进入重点监控目录等行业政策影响，导致苏肽生销售欠佳，出现收入下滑。2021年，销售收入开始回暖，前三季度销售额4.26亿元，同比增长43.93%。2020年，由于公司逐渐加大的研发投入以及由于疫情导致的销售额下降，公司出现了归母净利润为负的情况，2021年前三季度归母净利润为-1.26亿元。 公司拥有一只多元化、具备国际化视野的药物开发团队。研发人员大多拥有医学、药学背景，以及在跨国药企工作的经验。2021年，公司共有研发人员299人，其中硕士学历占比58%，博士学历占比16%。 图表7：舒泰神近6年营收、研发与2021年研发团队的硕博员工占比 免疫调节剂临床稳步推进，或成重症新冠治疗用药 全球新冠疫情仍处于反复阶段。截至2022年3月14日，在全球接种新冠疫苗高达110亿剂的情况下，全球确诊新冠患者已达4.52亿人，死亡病例过602万人。 图表8：新冠病毒全球确诊病例（截至2022/3/14） 新变异毒株Omicorn引发全球关注，多位点突变可能会加强病毒免疫逃逸。11月26日，WHO将B.1.1.529命名为Omicorn,该变异毒株含有至少32个突变位点，远远多于beta、alpha突变株。随后，英国、中国香港、以色列等地区相继发现Omicorn感染病例；12月14日，天津检出首个Omicron变异株感染者，Omicron变异株在全球范围内迅速扩散。 当前获批新冠病毒的治疗药物包括中和抗体和小分子药物,针对非重症的新冠患者。目前被FDA批准EUA的中和抗体有四家，分别来自于再生元、礼来与君实、Vir/GSK以及阿斯利康，中和抗体疗法价格相对较贵，需到医院注射用药。获得FDA批准的小分子药物来自于吉利德的瑞德西委以及礼来的巴瑞替尼等。中国获得批准的新冠中和抗体来自腾盛博药。 当新冠患者发展成为重症，抑制体内过度炎症反应更为重要。重症患者体 内往往存在免疫系统的稳态被打破、甚至引发炎症因子风暴等，加重病情。 从免疫调节角度开发的新冠药物，包括以色列Bonus BioGroup公司的Exo-CD24以及围绕补体系统开发的舒泰神等。 公司单抗药物管线围绕补体系统，形成了以新冠重症治疗为核心的研发管线，在研项目BDB-001、STSA-1002、STSA-1005均展开针对新冠重症治疗的临床研究。 在对受到冠状病毒感染的H1N1、N5N1、H7N9感染的动物研究中发现，补体系统中大量C5a的产生会使以中性粒细胞为代表的多种免疫细胞趋化至肺部，在肺部形成正向循环式级联反应，诱发炎症因子风暴，形成重症肺炎和急性呼吸窘迫综合征。 当新冠病毒进入患者体内，轻中度时，由于免疫系统的有效调节，感 染仍局限于上皮；C5a能够在不引发炎症风暴的情况下募集骨髓细胞，消除部分病毒；但在重症患者体内，病毒引发免疫逃逸，穿过上皮细胞感染内皮细胞，C5a募集的骨髓细胞和内皮细胞释放的大量炎性细胞因子，引发新冠病毒相关因子风暴，导致病情恶化。 图表9：新冠病毒引发的血管损伤中C5a可能的作用 新冠疫情爆发初期，公司迅速开展BDB-001治疗新冠病毒相关的研究。 2020年1月，公司基于对BDB-001在基础药理作用、临床试验应用的理解，向国家药监局递交BDB-001用于新冠病毒相关疾病的临床研究申请； 2月开展临床试验。2020年7月10日，BDB-001开展了全球多中心、开放、随机平行对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，目前入组人数超过300人，入组接近尾声。 图表10：BDB-001治疗重症新冠方案 STSA-1002与BDB-001是针对相同靶点C5a的单抗，不同的是BDB-001是lgG4嵌合抗体；STSA-1002是由公司自主研发的lgG1全人源单抗，具有全球权益。STSA-1002治疗重症新冠患者的临床试验，分别于2021年7月、9月取得FDA、NMPA批准，进行临床Ⅰ期试验；于2021年9月、2022年1月完成美国、中国首例受试者给药。 STAT-1005是公司自主研发的全人源化lgG4单抗，通过高亲和力特异性 结合人GMRα，阻断GMRα与配体GM-CSF的相互作用。研究数据表明，新冠病毒可以引发免疫细胞释放GM-CSF等因子，激活炎症性单核细胞和淋巴细胞，形成细胞因子风暴，加重肺部损伤。因此，中和GM-CSF具有缓解重症新冠患者病情的可能。2021年9月，STAT-1005治疗新冠的临床试验获得FDA批准，现处于临床Ⅰ期阶段。 图表11：STSA-1005作用机理 围绕补体系统开展深度研发，抑制剂产品恢复免疫系统稳态 补体系统的级联反应放大炎症，或至生命危险 补体系统，是由一系列蛋白质组成的人体先天免疫系统的一部分；补体反应，是人体面对感染、细胞凋亡威胁时的一种自我保护机制，参与介导免疫应答和炎症反应。正常情况下，补体系统被激活后，通过产生一系列具有溶菌、溶细胞的酶，消除外来抗原对人体的侵害；然而，补体系统的过 度激活会对组织器官造成损伤，引发疾病。补体系统的异常涉及多种疾病，例如败血症、中风、哮喘、癌症等。 图表12：补体系统涉及疾病 补体反应过程会介导一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶裂解反应，形成攻膜复合物MAC杀伤靶细胞。补体的活化过程可分成由抗原抗体复合物激活的经典途径、由C3水解产物结合Properdin而激活的旁路途径和由微生物表面的糖类物质激活的凝集素途径。三种途径相对独立又相互联系，都可以合成C3，随后在C3转化酶的介导下，产生C3a和C3b。C3的裂解促进了 C5 转化酶的形成，进而激活裂解 C5 产生C5a和C5b，这一行为被称为“终端补体激活”。 图表13：补体系统活化途径 补体激活路径参与者C5a，是抑制促炎进程的理想靶点 C5a是一种由74个氨基酸组成的跨度蛋白，是许多急性和慢性炎症的重要参与者之一。C5a与在中性粒细胞上的受体结合时，会被激活并移动到感染源，产生的氧自由基和激活酶对细胞和组织造成损伤，导致器官功能障碍甚至衰竭。此外，C5a能够诱导免疫感受态细胞（例如：树突细胞或者巨噬细胞）的信号级联发生变化、影响T细胞反应和促炎Th1型反应，产生更多的促炎细胞因子等。 图表14：C5a结构示意图 根据医药魔方统计，截至2021年底，全球针对 C5 相关靶点的上市药物数量仅为个位数，大多药物处于在研阶段，尚无针对新冠病毒的补体药物上市。公司最快的补体药物研发已经进入临床II/Ⅲ期阶段。 图表15：全球 C5 相关靶点药物研究进展 图表16： C5 相关在研靶点分布 图表17：全球 C5 相关靶点研究概览 三产品两靶点，新适应症积极拓展中 公司在研产品BDB-001注射液，是子公司获取德国InflaRx公司授权许可的C5a单抗药物，由公