重大事件快评：引进长效蛋白新药，充实生物药研发管线

请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 公司研究 Page 1 [Table_KeyInfo] 证券研究报告—动态报告/公司快评 医药保健 [Table_StockInfo] 天士力（600535） 买入 重大事件快评 （维持评级） 制药与生物 2015年10月21日 引进长效蛋白新药，充实生物药研发管线 证券分析师： 江维娜 021-60933157 jiangwn@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码：S0980515060001 证券分析师： 邓周宇 0755-82133263 dengzy@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码：S0980514030001 联系人： 梁东旭 0755-82130646 liangdxu@guosen.com.cn 事项： [Table_Summary] 天士力公告：天士力出资1000万美元占天视珍33.4%股权并以天视珍为主体引进韩国Genexine公司的5个在研长效蛋白类新药的中国权利或全球权利。 国信观点：生物制药作为公司“一个中心带两翼”发展战略中的重要一翼，目前仍处于储备累积阶段。本次引入韩国Genexine公司的5个在研长效蛋白类新药，大大丰富了公司的生物药研发管线。短期来看，本事件对公司业绩影响较小，但对公司长期综合竞争力的提升有明显助益。除引进产品外，公司还和亿胜生物科技合作研发重组蛋白新药，弥补自身微生物基因工程重组蛋白表达系统的弱项，对未来公司生物药的研发和生产都有所提升。公司是一家创新型并具国际化战略视野的现代中药龙头企业，围绕心脑血管等大病种领域正培育持续增长点。在中成药行业增长放缓、医保控费的大背景下，创新将成为未来中国制药行业真正的核心竞争力。公司主业短期虽承压，但仍看好长期的系统制胜竞争力。预计公司15-17年EPS为1.44/ 1.77/2.07元，对应当前估值为26.5x/21.5x/18.4x，估值处于历史低位。维持一年期合理估值53-62元（16PE30-35x），建议买入。 评论：  引入韩国Genexine公司在研长效蛋白药物，继续充实生物药研发管线 本次公司引进Genexine的长效蛋白药物均处于临床阶段（I期和II期）或临床前阶段，充实了公司在生物药领域的研发管线布局，短期来讲对公司的主业经营不会有重大的影响。回顾天士力的生物制药布局：①上海天士力药业是公司最重要的生物制药平台，搭建了具备世界先进水平的哺乳动物细胞连续灌流生产体系，目前旗下有国家一类新药普佑克（注射用重组人尿激酶原, pro-UK）在售；②天士力创世杰：和法国Transgene合资共建，主要负责单抗药物和治疗性疫苗的研发。③天视珍生物科技：合资公司，主要负责引进Genexine的五个长效蛋白新药。  引进产品——专利长效蛋白药物hyFc平台：具备明显的安全性和半衰期优势 合作公司Genexine简介。韩国的Genexine，Inc是一家研发型的生物制药公司，由浦项工科大学教授成永喆先生创立，位于韩国首尔板桥科技谷的生物园中。Genexine基于hyFc技术和免疫治疗两大技术平台，专注做创新免疫疗法和下一代长效生物药的研发与商业化。其中本次公司从Genexine引进的五个产品，包括GX-H9（长效hGH，人生长激素）、GX-G3（长效G-CSF，人粒细胞集落刺激因子）、GX-G6（长效GLP-1，胰高血糖素样肽）、GX-P2（长效PD-L1，程序性死亡配体1）和GX-G8（长效胰高血糖素样肽2）均是其hyFc技术的研发产品线。 Genexine的hyFc平台属于长效蛋白药物开发中的含IgG的Fc片段融合蛋白技术。含IgG Fc片段融合蛋白作为长效蛋白药物的最大优点是半衰期长，相比其他技术的半衰期要长得多。目前已上市的IgG Fc融合蛋白药物中依那西普的2014年全球销售额高达85亿美元。Fc融合技术是目前最热门的蛋白融合技术，也受到世界各大厂商的重视。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 2 除半衰期长以外，Fc融合蛋白还具有稳定性提高、存在Fc抗体活性、可作为异源蛋白在酵母实现高效分泌表达以及可利用特异性结合ProteinA进行分离纯化等优点。而Fc融合蛋白最大的应用限制是存在抗体依赖细胞毒性（ADCC）和补体依赖细胞毒性（CDC），以及铰链区低弹性可能影响治疗性分子的活性。hyFc平台在保留原有长半衰期的基础上解决了细胞毒性和治疗分子活性的问题，因此让Fc融合蛋白拥有更为广阔的应用前景（具体技术见附录）。  长效重组人生长激素（GX-H9） Genexine的长效人生长激素采用hyFc平台，目前在欧洲和韩国针对成人和小儿生长激素缺乏症（侏儒症）进行临床II期实验，给药时间是每两周一次，相比目前长春高新已上市的长效重组人生长激素——金赛增（PEG修饰）的一周一次给药时间周期更长。国内需要用rhGH治疗的儿童有200万人的潜在规模，年花费额达到3-6万，潜在空间极大。目前重组人生长激素（rhGH）的市场预计在13-15亿之间，长效rhGH将克服原有的依从性难题，扩大现有市场。  长效重组人粒细胞集落刺激因子（GX-G3） GX-G3是长效rhG-CSF，用于治放化疗后引起的白细胞减少症、骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征等症状，目前GX-G3已在韩国成功完成I期临床。G-CSF市场随癌症患者的增多而扩张，全球长效药物市场要超过短效市场，目前销售额最大的是Amgen的Neulasta，超过40亿美元，属于长效rhG-CSF。国内市场则以短效为主，预计国内短效rhG-CSF的市场规模为50亿人民币，未来长效G-CSF迎来换代机会，市场空间至少为50亿。国内G-CSF龙头是山东齐鲁制药，已获批的长效rhG-CSF有山东齐鲁制药的PEG-rhG-CSF（津优力）。  长效重组胰高血糖素样肽（GX-G6） GX-G6为长效rhGLP-1，是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。全球现在获批的。目前全球销量最大的GLP-1类似物降糖药是诺和诺德的Victoza（短效），约20亿美元销售额，长效GLP-1类似物中最具竞争力的是礼来的Trlicity，预计可达到7亿美元销售潜力。国内市场主要是礼来和罗氏的市场。  公司和亿胜生物科技合作互补共赢，发挥系统优势 公司目前在生物药领域的重要产品仅有普佑克在售，但属于哺乳动物细胞表达系统，产量突破的技术难度比较大。而亿胜生物科技在产业化的大肠杆菌蛋白表达系统上具备明显优势。公司和亿胜已签署协议合作研发重组蛋白药物，该协议可让双方各取所需，发挥优势。公司在生物药领域另一个重要的优势是完善的心脑血管销售网络和市场运营能力，引入生物药新品可嫁接公司系统优势，实现协同效应。  短期不影响业绩，维持原有盈利预测，给予买入评级。由于短期业绩不受事件影响，维持盈利预测。公司是一家创新型并具国际化战略视野的现代中药龙头企业，公司在围绕心脑血管等大病种领域培育持续增长点。在中成药行业增长放缓，医保控费的大背景下，创新将成为未来中国制药行业真正的核心竞争力。公司主业短期虽承压，但仍看好公司现阶段的系统制胜竞争力预计公司15-17年EPS为1.44/1.77/2.07元，对应当前估值为26.5x/21.5x/18.4x，估值处于历史低位。公司作为维持一年期合理估值53-62元（16PE30-35x），建议买入。 附录：Genexine公司相关背景知识  核心技术①：hyFc平台。hyFc平台是Genexine的专利技术平台，属于Fc融合蛋白技术，是一种新型的蛋白药物长效化技术平台。原有基于IgG1的融合蛋白药物可能存在铰链区无弹性的问题，这可能导致药物疗效低和细胞毒性类的副作用。Genexine的hyFc是将免疫球蛋白Fc端IgD和IgG4进行杂交，以获得弹性更好的铰链区，最终达到更好疗效和更低细胞毒性副作用的效果，并且有广泛的应用性，包括小段多肽和蛋白水解酶。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 3 图1、hyFc结构以及优势 资料来源：Genexine官网，国信证券经济研究所整理 表1：人免疫球蛋白各亚型的性质一览 人免疫球蛋白亚型 IgG1 IgG4 IgD 铰链区弹性 ++ + ++++ 吞噬细胞Fcy R亲和力（ADCC） ++++ ++ - C1q活化性（CDC） ++ - - FcRn亲和力 ++++ ++++ - 体内半衰期（天） 21 21 3 资料来源：Genexine官网、国信证券经济研究所 FcRn介导的再循环机制：IgG、白蛋白和转铁蛋白可以通过FcRn（新生儿受体）介导的再循环机制，在酸性时结合FcRn，逃避溶酶体降解；在中性时释放，因此可以获得较长的半衰期。Genexine的hyFc平台的核心优势在于将IgD和IgG4的结合位点保护起来，因此吞噬细胞不能结合Fc，不产生抗体依赖细胞毒性（ADCC）；补体C1q不能结合位点，不产生补体依赖细胞毒性（CDC），因此减少了相应的副作用。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 4 图2、FcRn介导的再循环机制原理图 资料来源：Mitragotri, Burke & Langer, Nature Reviews Drug Discovery 13, 655–672 (2014)，国信证券经济研究所整理  核心技术②：免疫疗法平台。Genexine的免疫疗法平台包括：1. 治疗型DNA疫苗技术：将特异性抗原基因和DC细胞靶向基因转入高表达载体，然后进行电穿孔转染表达，目前正处于临床试验期。2. CAR-NK细胞治疗平台：目前正处临床试验期。 图3、公司的DNA疫苗工作原理 资料来源：Genexine官网、国信证券经济研究所  研发管线：专注于内分泌、癌症、肠胃病和孤儿药。目前公司拥有8个在研的原创疗法和3个在研的Biobetter项目。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 5 表2：Genexine公司研发管线一览 创新分类 治疗领域 研发代号 有效成分 天士力引入？ 权利类型 适应症 临床前 临床实验阶段 I期 II期 III期 原创疗法 内分泌 GX-H9 hGH √ 中国权利 AGHD成人生长激素缺乏症 √ PGHD小儿生长激素缺乏症 √ 癌症 GX-188E DNA疫苗 CIN宫颈上皮内肿瘤 √ GX-I7 IL-7 子宫颈癌/头颈部癌 √ HCC肝癌 √ GX-188E+G X-I7 DNA疫苗/IL-7 实体瘤 √ BK06 NK细胞 血癌 √ 肠胃病/消化道出血 GX-P2 PD-L1 √ 全球权利 肠炎 √ GX-G8 GLP-2 √ 全球权利 化疗引起的腹泻 √ 短肠综合征 √ 孤儿药 GX-F7 Factor VII 血友病 √ BioBetter 血液病 GX-E2 EPO 贫血症 √ GX-G3