药物浓度-QTc临床研究技术指导原则（征求意见稿）

C-QTc研究指导原则

一、前言

非抗心律失常药物可能引起QT/QTc间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速（TdP），甚至引发恶性心律失常和猝死。ICH E14和S7B指南推荐使用TQT研究评估药物致心律失常风险，但TQT研究成本高、耗时长。C-QTc研究通过建立“浓度-效应模型”，在早期临床试验中评估药物对QT/QTc间期的影响，可替代TQT研究，降低研发成本。

二、意义和适用范围

C-QTc研究适用于具有系统性暴露的非抗心律失常新药，尤其适用于早期剂量递增临床研究阶段。不适用于局部给药且系统吸收极低的药物、抗心律失常药物以及生物大分子药物（除非有致心律失常风险）。

三、开展时机

C-QTc研究鼓励在早期剂量递增临床研究阶段开展，以获得较宽剂量/暴露量范围内的QTc效应数据。

四、替代TQT研究的条件

C-QTc研究需满足三个关键条件：

1. 剂量设计可获得超过高临床暴露量（HCE）至少2倍的暴露量；
2. 高质量的临床研究设计、方案实施和数据采集；
3. 明确的C-QTc模型化分析方法和关键假设。

五、研究设计

（一）总体考虑

C-QTc研究应遵循ICH E14对研究设计和实施的要求，采集高质量ECG数据和PK数据，可采用嵌套设计或独立研究。

（二）研究人群

建议在健康人群中进行C-QTc研究，若在患者人群中进行，需关注药物相互作用、PK个体间变异、伦理问题等。

（三）对照组

应尽可能设置安慰剂队列，若无安慰剂组，可采集“时间匹配基线”数据。阳性对照用于检验研究系统的灵敏度，其效应大小对结果至关重要。

（四）研究剂量

应尽可能获得高于最大治疗剂量下的浓度-效应信息，达到HCE至少2倍的暴露量，以涵盖多种因素的影响。

（五）样本量

样本量设计需考虑研究类型和个体间变异，保证C-QTc分析有足够的效力排除10 ms QT/QTc间期延长效应。

（六）心电图采集与数据读取

应采用经校准的同步十二导联心电图机或动态心电图记录仪采集高质量ECG数据，保持采集条件一致。建议采用人工判读与全自动判读相结合的方法，由经验丰富的读图人员进行判定。

六、数据分析

（一）建模分析计划

应在分析前设定建模假设、方法、选择标准等，以减少偏倚。C-QTc研究的MAP应由专业人员起草，全面陈述建模各个步骤的详细内容。

（二）建模数据

1. QTc数据：采用QTcF进行校正，必要时采用其他校正方法。
2. 血药浓度数据：所有的心电图采样应与PK采样同步。若代谢产物有活性，应考虑采样方案的合理性。
3. 协变量：主要包括年龄、性别、体重、肝肾功能等。
4. 数据合并：不建议合并来自多个研究的数据，除非研究条件相似。

（三）探索性分析

通过绘制图表，对数据进行探索性分析，判断研究数据是否支持预设的线性混合效应模型。

（四）模型构建

通常推荐线性混合效应模型作为主要分析。如有必要，主要代谢产物也需纳入模型构建。

（五）模型评价

根据预先定义的指标选择模型，并遵循规范。选择适当的拟合优度图评价模型。

（六）模型预测

最终的C-QTc模型用于预测临床治疗剂量和超治疗剂量的最大药物浓度几何平均值（GMCmax）值下∆ΔQTcF的点估计和双侧90%置信区间。

（七）分析报告

C-QTc研究的建模分析报告（MAR）应是一份独立的报告。

七、研究决策

（一）阴性与阳性结果

当研究获得的最大Cmax几何均值所对应的ΔΔQTcF双侧90%CI上限< 10 ms，则C-QTc研究结果为阴性，否则为阳性。

（二）低风险的研究结论

若C-QTc研究得到阴性结论，则通常提示药物QTc延长高达20ms的可能性较低。符合下列三个条件的药物将被认为由于延迟复极化而致心律失常的可能性较低：

1. 在高剂量组的临床暴露量≥HCE的2倍（2xHCE）下，C-QTc研究结果为阴性；
2. 如果分析结果为阴性，并且超过阈值（例如QTc>500ms或ΔQTc>60 ms）的受试者比例在不同治疗/剂量组之间不存在显著的不平衡，且没有明显的剂量依赖性；
3. 临床ECG评估已涵盖了最大治疗暴露量，但无法获得足够高的倍数（通常为2倍）且无阳性对照的情况下，如果C-QTc分析估计的药物治疗QTc效应为阴性，同时遵循最佳实践条件下的非临床体外研究（hERG安全范围）和非临床体内研究（可涵盖临床HCE）结果为双阴性，其中暴露量水平应涵盖预期的高临床暴露量场景，则综合临床与非临床的结果，表明由于延迟复极化而致心律失常作用的可能性较低。

（三）高风险的研究结论

如果QT间期延长超过监管关注的阈值（结果为阳性），则视为高风险药物，此时有必要在后期临床研究中进一步加强随访ECG，并参照ICH相关指南对后续临床研究的心脏安全性评价增加必要的监控措施。