药物浓度QTc临床研究技术指导原则

目录 二、开展时机..................................................................................2 三、研究设计..................................................................................3 （一）总体考虑........................................................................3（二）研究人群........................................................................3（三）主要终点指标.................................................................4（四）对照组............................................................................41.安慰剂对照......................................................................42.阳性对照..........................................................................5（五）研究剂量........................................................................5（六）样本量............................................................................6（七）心电图采集与数据读取.................................................6 四、数据分析..................................................................................9 （一）建模分析计划.................................................................9（二）建模数据......................................................................10（三）探索性分析..................................................................12（四）模型构建......................................................................13（五）模型评价......................................................................14（六）模型预测......................................................................14 五、结果解读................................................................................15 （一）总体原则......................................................................151.结果判定........................................................................15 2.必要条件........................................................................16（二）不同场景的结果解读...................................................17六、术语表和缩略语表................................................................19（一）剂量和暴露量的相关定义...........................................19（二）缩略语表......................................................................20七、参考文献................................................................................21附录1：申报资料要求.................................................................24 一、前言 某些非抗心律失常药物具有使心脏复极化延迟的不良作用，在心电图上表现为QT间期（QRS波群的起点到T波终点的时程）延长，可能引发尖端扭转型室性心动过速Torsade de Pointes，TdP）。TdP反复发作可能导致晕厥，甚至进展为室颤而猝死。QTc间期为经过心率校正后的QT间期值，可消除心率对QT间期测量的影响。QT/QTc间期延长的程度与TdP之间存在一定的相关性，因而QT/QTc间期延长可被看作是药物致心律失常危险性的风险预测标记物。 QT/QTc间期延长风险的临床试验和评价方法主要分为TQT和C-QTc两种。标准TQT临床试验通常在健康试验参与者中进行，要求设立阳性药物与安慰剂对照组，包含临床剂量和超临床剂量，并采用时间匹配的集中趋势统计分析，需要较大样本量，实施难度较大，需要耗费巨大的经济成本与时间成本。 基于国际人用药品注册技术协调会（ICH）E14/S7B，创新药QT/QTc间期延长的风险在某些情况下可通过建立“浓度-效应模型”来评估，即药物浓度（DrugConcentration）-QTcC-QTc）研究。C-QTc研究可在临床研发早期阶段（比如剂量递增试验）开展，且可充分利用不同剂量组和时间点采集到的数据，无需设计专门的QT研究，甚至不必局限于单一临床试验数据。C-QTc研究在获得密集采样的、与血药浓度 匹配的高质量心电图（ECG）数据基础上，应用C-QTc建模分析方法，替代传统的时间匹配的集中趋势分析，评价QT/QTc间期延长风险。 C-QTc研究现已成为创新药研发中评价QT/QTc间期延长风险的首选方法，科学可靠且极大地提升QT/QTc间期延长评估的成本效益，更早发现潜在心脏风险，避免后期因安全性问题导致的研发失败。此外，C-QTc分析可以帮助预测内在或外在因素存在时的QTc效应，可能影响后期临床试验的入选标准或相应人群的给药方案调整。 本指导原则旨在针对C-QTc研究的具体设计和实施、数据分析、结果解读等提供建议，以指导C-QTc研究高质量和高效率开展。本指导原则的适用范围与ICH E14一致。 应用本指导原则进行C-QTc研究的设计、实施和分析时，还需遵循ICH（E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》S7B：人用药品延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则》E14实施工作组问答部分R3）》E14/S7B：QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床和非临床评价问答》和其他国内已发布的临床药理学相关指导原则。 二、开展时机 鼓励在创新药早期如剂量递增临床研究阶段，通过嵌套式研究设计开展C-QTc研究，原因是早期剂量递增临床研究 的剂量/暴露量范围较宽，同步开展QT/QTc间期研究，可获得相应的较宽暴露量范围下（包括高临床暴露）的QTc效应数据。 在其他临床药理学或临床研究中进行嵌套设计，或者开展独立的C-QTc研究时，研究时机需综合考虑。 三、研究设计 （一）总体考虑 应制定C-QTc临床研究方案，包含研究设计、数据采集以及数据分析。C-QTc研究与标准TQT临床试验的质量要求相同，包括可靠、高质量ECG记录和分析。应控制临床试验中各种混杂因素，确保研究的灵敏度与质量。 C-QTc临床研究中也应关注其他心脏安全性问题的监控，收集相关安全性数据。试验方案应明确制定若发生提示TdP的不良事件时应采取的临床抢救措施。在使用研究药物期间，如果QTc>500毫秒（ms），或QTc比基线值延长>60ms，应结合目标适应症和目标患者人群的耐受水平，综合评估获益和风险。 （二）研究人群 由于健康试验参与者的变异性相对较低，故在安全和可行性允许的情况下，建议C-QTc研究尽可能在健康人群中进行。 在药物对QT/QTc间期延长的影响未明确之前，临床试 验通常采取如下排除标准，包括但不限于：基线QTc间期延长（如健康试验参与者经确认QTcF间期＞450 ms）；存在导致TdP的其他危险因素（如心力衰竭、低钾血症、低镁血症、长QT综合症家族史等）；与可能导致QTc间期延长/TdP的药物联合使用；潜在束支阻滞，其他会显著影响QT测量等情况。试验参与者性别等的相关考虑与ICH一致。 基于安全性与伦理考虑，某些药物的C-QTc研究只能在患者人群开展（比如神经安定药或细胞毒抗肿瘤药）。此时需要关注患者的个体间变异程度以及合并用药等的影响。 （三）主要终点指标 QT间期与心率密切相关，所以需对QT间期值进行心率校正，表达为QTc。在QTc基础上进行基线校正后即为ΔQTc，再进行安慰剂校正即为ΔΔQTc。见缩略语表） ΔΔQTc是C-QTc和TQT临床试验的主要终点指标，也是监管机构判断试验药物导致QT延长风险的核心依据。即： ΔΔQTc =试验药物组ΔQTc-安慰剂组ΔQTc 通常采用Fridericia方法进行心率校正，表达为ΔΔQTcF。无安慰剂时，针对ΔQTcF进行分析，结果表达类似。 （四）对照组 1.安慰剂对照 应尽可能设计安慰剂对照组。QT研究中的安慰剂对照 有多方面意义，包括：1）排除非药物因素的干扰：QT间期受多种生理因素影响心率、昼夜节律、进食、情绪、自主神经波动等），安慰剂组可分离出生理因素效应，还可排除个体内变异的干扰，以及减少观察者偏倚，保证QT间期测量人工读片或自动化算法）的客观性。2）提供安慰剂校正的参照数据：通过安慰剂组的QTc时间变化曲线，对药物组数据进行安慰剂校正，以获得ΔΔQTc主要终点指标数据。 2.阳性对照 阳性对照可检验试验的灵敏度和可靠性。ICH E14明确要求TQT试验必须包含阳性对照，以证明试验具有检测QT/QTc间期延长的能力。C-QTc临床试验中亦应尽可能设计阳性药对照组，由于阳性对照药的浓度-QTc关系已知，可用于验证C-QT模型分析方法的可靠性，并辅助建立暴露-效应模型等。 （五）研究剂量 在设计C-QTc研究剂量时，在保证试验参与者安全的前提下，应尽可能获得高于最大治疗剂量下的浓度-效应信息，达到临床相关暴露量尽可能高倍数下的QT/QTc间期延长研究结果，以便涵盖重复给药、药物-药物和药物-食物相互作用、器官功能损伤或遗传代谢受损等的累积影响，同时也为后续相应人群的用药安全提供支持性证据。 另外一个关键考量是QTc研究的灵敏度和可靠性。只 有在足够高于高临床暴露量的剂量时（通常至少为HCE的2倍），才可以在无阳性对照的情形下，基于获得的QT/QTc间期影响数据，有把握地评估QT/QTc间期延长风险。 如果剂量递增试验设计中高剂量组的暴露量≥HCE但＜2