概述
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种以睡眠期间上气道反复塌陷为特征的睡眠呼吸障碍性疾病，其核心病理生理机制是睡眠时上气道扩张肌张力下降。OSA的确诊需通过夜间多导睡眠监测（PSG）或家庭睡眠呼吸暂停监测（HSAT），根据呼吸暂停低通气指数（AHI）和夜间最低血氧饱和度（LSpO2）将患者分为不同严重程度和低氧血症等级。OSA的现有治疗主要依赖物理器械手段，如气道正压通气（PAP），但长期依从性较差。2025年发布的《成人阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南》首次纳入了药物治疗，包括GIP受体和GLP-1受体激动剂替尔泊肽。目前，针对OSA治疗药物的研发主要沿三条路径推进：以减重为主要机制的OSA治疗药物、直接作用于咽部扩张肌的神经肌肉调节剂、以及改善OSA患者日间过度嗜睡（EDS）症状的促觉醒药物。
研发策略及试验设计的基本原则
药物研发应以临床需求为导向，将提供更优治疗选择作为整体研发目标。临床试验是具有内在逻辑性的科学实践过程，通过研究获得证据，指导后续研发。具有可接受的获益风险比是药物获得上市许可的科学标准。药物全生命周期的规划与管理涵盖扩展新适应症或特殊人群应用、研发新剂型或途径、优化剂量方案等，以适应临床需求的动态变化。
Ⅲ期试验的关键设计要素
三类不同作用机制的药物在试验设计上存在系统性差异：
- 研究目的：以减重为主要机制的OSA治疗药物需确证减重能否转化为AHI改善的获益；神经肌肉调节剂需评估通过药物调节神经肌肉功能能否有效降低AHI；促觉醒药物需评估能否改善觉醒程度并减少日间过度嗜睡。
- 试验总体设计：以减重为主要机制的OSA治疗药物需包含未使用PAP的患者和稳定使用PAP的患者；神经肌肉调节剂建议采用两项独立确证性试验；促觉醒药物采用多剂量平行设计，治疗周期为12周并设置随机撤药期。
- 试验参与者入排标准：以减重为主要机制的OSA治疗药物的目标人群为超重或肥胖相关OSA患者（BMI≥25）；神经肌肉调节剂的目标人群为所有类型睡眠呼吸暂停患者；促觉醒药物的目标人群为接受PAP治疗后仍存在EDS症状的OSA患者。
- 给药方案与剂量选择：确证性临床试验的剂量选择应基于量效关系的充分证据、获益-风险评估的结果，以及与同类药物的比较。
- 疗效指标与评估方法：以减重为主要机制的OSA治疗药物的主要疗效指标为AHI较基线的变化；神经肌肉调节剂的主要疗效指标为AHI较基线的变化；促觉醒药物的主要疗效指标为MWT睡眠潜伏期变化和ESS评分较基线的变化。
- 安全性指标与药物暴露要求：需持续监测不良事件，重点关注药物相关的不良反应及特殊风险。药物暴露要求提供至少52周长期扩展数据或6个月长期数据。
- 阳性药对照设计：现阶段支持此类药物有效性评估的主要研究证据是与安慰剂对比的Ⅲ期临床试验结果，但需关注在已上市制剂基础上研发长效制剂时，如果药物作用靶点/机制、制剂物质基础及临床治疗目标未发生变化，仅以减少给药频率为研发目标时，需要考虑在适当的研发阶段及合适的试验中设计阳性药对照。
临床试验中的其他关注点
- 剂量探索试验：探索性临床试验的主要目的是初步评估药物的有效性和安全性，为确证性试验的设计提供依据。
- 远程访视与可穿戴技术的应用：在OSA治疗药物的临床试验中可能开展远程访视与可穿戴技术的探索性应用，但需与药审中心进行沟通交流。
- 特殊人群研究：建议结合药物机制，在Ⅲ期临床试验中纳入老年参与者进行亚组分析，以支持老年患者人群中的获益-风险评价。
- 起草药品说明书：建议药品说明书中【适应症】根据药物临床试验结果确证的治疗效应及试验参与者特征进行起草，【用法用量】内容与【适应症】中人群年龄段相对应。
