阻塞性睡眠呼吸暂停治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）

国家药品监督管理局药品审评中心 目录 一、概述.........................................................................................1 二、研发策略及试验设计的基本原则.........................................3 三、Ⅲ期试验的关键设计要素.....................................................4 （一）研究目的...........................................................................4（二）试验总体设计...................................................................4（三）试验参与者入排标准.......................................................5（四）给药方案与剂量选择.......................................................6（五）疗效指标与评估方法.......................................................7（六）安全性指标与药物暴露要求............................................8（七）阳性药对照设计.............................................................10 四、临床试验中的其他关注点...................................................10 （一）剂量探索试验.................................................................10（二）远程访视与可穿戴技术的应用......................................11（三）特殊人群研究.................................................................11（四）起草药品说明书.............................................................12 五、参考文献...............................................................................13 附录...............................................................................................15 一、概述 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），又称阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS），是一种以睡眠期间上气道反复塌陷、阻塞为特征的睡眠呼吸障碍性疾病。其核心病理生理机制是睡眠时上气道扩张肌张力下降，导致咽部软组织塌陷，造成呼吸气流完全停止（呼吸暂停）或部分减少（低通气）。 OSA的确诊需通过夜间多导睡眠监测（PSG）（金标准）或家庭睡眠呼吸暂停监测（HSAT）进行。根据呼吸暂停低通气指数（AHI），OSA严重程度分为轻、中、重度，轻度AHI5 ~ 14次/小时，中度AHI 15 ~ 29次/小时，重度AHI≥30次/小时。根据夜间最低血氧饱和度（LSpO2），将患者分为轻度低氧血症（LSpO285% ~90%）、中度低氧血症（LSpO280%~ 84%）、重度低氧血症（LSpO2＜80%）。 OSA的发病机制涉及多个因素的相互作用，主要包括上气道解剖结构异常、神经肌肉控制障碍、通气控制不稳定。OSA的现有治疗主要依赖物理器械手段：气道正压通气（PAP）是目前中度以上OSA的一线治疗，但临床实践中PAP的长期依从性较差，约40%~60%的患者因不适感、噪声、面罩不耐受等原因不能坚持使用。长期以来，OSA的药物治疗进展缓慢，缺乏针对病因的治疗药物。 2025年发布的《成人阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南》首次纳入了药物治疗——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受 体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂替尔泊肽，用于合并肥胖的中至重度OSA患者。目前，针对OSA治疗药物的研发主要沿三条路径推进：以减重为主要机制的OSA治疗药物、直接作用于咽部扩张肌的神经肌肉调节剂、以及改善OSA患者日间过度嗜睡（EDS）症状的促觉醒药物（以下简称为促觉醒药物）。 本指导原则重点针对OSA治疗及OSA患者的EDS症状改善药物的Ⅲ期临床试验关键设计要素提出相关考虑（并未包含试验方案的全部设计要素），同时提出临床试验中的其他关注点，旨在规范此类药物的临床试验设计，提高研发的质量与效率。 对于创新药物临床试验需要遵从的一般原则在本指导原则中不再赘述。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。 本指导原则内容仅代表药品技术审评机构当前观点，随着疾病认识的深入和药物研发的进展，相关内容需持续完善。参考本指导原则制定研发策略或进行试验设计并不能替代在临床试验各关键节点与药审中心的沟通交流，对于本指导原则未能覆盖的内容及可能存在的局限性，鼓励申请人与药审中心积极沟通，达成共识。 二、研发策略及试验设计的基本原则 药物研发贯彻以临床需求为导向的理念，把为患者提供更优（更有效、更安全、更便利）治疗选择作为整体研发目标。研发策略与试验设计始终围绕为药品说明书提供所需信息这一目的，试验数据将以药品说明书为载体成为医生处方药物及患者了解和使用药物的重要依据。 临床试验是具有内在逻辑性的科学实践过程，基于非临床和既往临床试验积累的知识，在科学问题的引导下，通过研究获得证据，指导后续研发，往复递进。在临床试验阶段，通常从考察药物的人体耐受性及体内吸收代谢过程开始，过渡到对药物治疗效应的探索与确证，进而完成支持药品进入临床应用的获益-风险评估。 具有可接受的获益风险比是药物获得上市许可的科学标准。由于药物特征、应用目的、创新程度等方面存在差异，不同药物的研发策略及试验设计可能不尽相同，但获得上市许可的科学标准是统一的，即均应满足获益-风险评估这一核心目标。 药物全生命周期的规划与管理涵盖丰富的目的和任务，涉及不同研发阶段，不仅是药物首次成功上市的关键，也是持续提升药物价值的途径，包括扩展新适应症或特殊人群应用、研发新剂型或途径、优化剂量方案等，以更好的适应临床需求的动态变化，满足患者对药品治疗获益持续提升的期 待。在药物上市前研究阶段即开始考虑全生命周期的安排并进行研究证据的储备是可行的，为后续扩展应用范围或满足人群多样性治疗需求提速增效。 三、Ⅲ期试验的关键设计要素 三类不同作用机制的药物在试验设计上存在系统性差异，建议根据药物类别选择适宜的临床试验策略。 （一）研究目的 对于以减重为主要机制的OSA治疗药物，其关键在于确证减重能否转化为AHI改善的获益。 对于神经肌肉调节剂类药物，其关键在于评估通过药物调节神经肌肉功能，能否有效降低AHI。 对于促觉醒药物，其核心在于评估，对于接受PAP标准治疗但仍存在EDS症状的OSA患者，通过药物能否改善其觉醒程度，并减少日间过度嗜睡。 （二）试验总体设计 不同作用机制的药物的试验总体设计围绕其核心治疗目标展开，其Ⅲ期临床试验设计要素既存在相似之处，也各有差异。 目前，以减重为主要机制的OSA治疗药物的Ⅲ期临床试验通常需要包含两类人群：未使用PAP的患者和稳定使用PAP的患者。其疗效需要分别在使用/未使用PAP疗法的人群中进行确证。建议在试验中采用1:1随机化，如考虑采用 其他分配比例设计，建议与药审中心沟通，提供充分数据证明采用其他分配比例所得试验结果无显著偏倚。 神经肌肉调节剂建议采用两项独立确证性试验：一项为疗效确证性试验，另一项为长期安全性探索试验。此类药物如定位于替代现有标准治疗（PAP），两项试验均要求参与者洗脱PAP治疗，以评估单药疗效。建议考虑包括AHI、年龄、性别在内的可能影响有效性、安全性的因素，必要时进行分层控制。 促觉醒药物的Ⅲ期临床试验采用多剂量平行设计，通常设置3至4个固定剂量组与安慰剂组比较。需确保入组参与者的背景治疗稳定。治疗周期为12周，并设置随机撤药期验证疗效持续性和戒断反应。 以上三类药物一般均采用双盲、安慰剂对照设计，如适用，可考虑设置合适的阳性对照。 （三）试验参与者入排标准 OSA是一种异质性疾病，患者临床表现和病理生理机制存在差异，因此临床试验应明确目标人群的定位，确定入排标准以确保参与者具有人群代表性，例如入选标准中涉及年龄、性别、疾病诊断与嗜睡程度评估的内容。 以减重为主要机制的OSA治疗药物的目标人群为超重或肥胖相关OSA患者，体重指数（BMI）要求建议参考我国已发布的《体重控制药物临床试验技术指导原则》；OSA严 重程度一般需要达到中至重度（AHI≥15次/小时）。Ⅲ期临床试验需要纳入不愿使用或不耐受PAP的参与者、稳定使用PAP≥3个月并计划在研究期间继续PAP治疗的参与者。通常需要排除中枢性或混合性睡眠呼吸暂停，以及存在严重解剖结构异常狭窄的人群。 神经肌肉调节剂的目标人群为所有类型睡眠呼吸暂停（单纯中枢性睡眠呼吸暂停除外）患者，对BMI无特殊要求但需保持体重稳定，OSA程度一般不做限制（确诊OSA；AHI≥5次/小时）。此类药物如定位于替代现有标准治疗（PAP），则入组的参与者应包含拒绝使用或不耐受PAP治疗的人群，以便评估单药疗效，避免背景治疗的干扰。建议重点关注的排除标准包括：单纯中枢性睡眠呼吸暂停、青光眼、尿潴留以及同时使用其他中枢神经系统药物者。 促觉醒药物的目标人群为接受PAP等主要治疗后仍存在EDS症状的OSA患者。主要入选标准通常包括AHI≥15次/小时、存在EDS症状（ESS评分达到阈值），且正在接受PAP治疗的患者。无BMI特殊要求但需保持体重稳定。主要排除标准建议包括其他病因（例如，中枢性嗜睡、除OSA外的其他睡眠障碍、精神障碍）导致的EDS、未控制的高血压、严重心脏病史及药物或物质滥用史。 （四）给药方案与剂量选择 确证性临床试验的剂量选择应基于量效关系的充分证 据、获益-风险评估的结果，以及与同类药物的比较。 对于以减重为主要机制的OSA治疗药物，一般需要在确认减重疗效的基础上开发OSA适应症。此类药物在针对减重适应症的临床疗效与安全性证据充分的情况下，可考虑直接开展OSA适应症的Ⅲ期确证性临床试验。此时Ⅲ期临床试验中剂量选择及给药方案通常参照减重Ⅲ期临床试验方案确定，或依据减重Ⅱ期临床试验结果评估。 （五）疗效指标与评估方法 疗效指标方面，需针对三类药物对疾病不同维度的治疗目标，设计具有临床意义的评价指标。 以减重为主要机制的OSA治疗药物的主要疗效指标为治疗结束时AHI较基线的变化，需同时证明未接受/接受PAP治疗OSA患者的有效性。次要疗效指标包括体重相对基线变化百分比、AHI相对基线降低≥50%的参与者比例、OSA缓解或轻度无症状OSA（AHI<5或5≤AHI≤14次/小时且ESS评分≤10）的参与者比例、睡眠呼吸暂停特异性缺氧负荷（SASHB）较基线的变化、患者报告结局测量信息系统（PROMIS）评分变化（如需要），等；神经肌肉调节剂的主要疗效指标为治疗结束时AHI较基线的变化，次要指标可以纳入治疗结束时氧饱和度下降指数（ODI）较基线的变化、PROMIS评分变化（如需要）；促觉醒药物的主要疗效指标为12周时觉醒维持试验（MWT）睡