治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则

20249 一、概述.........................................1二、适用范围.....................................2三、临床药理学试验...............................2（一）药代动力学试验.............................2（二）药效学试验.................................3（三）药物相互作用研究...........................3四、探索性临床试验...............................4五、确证性临床试验...............................4（一）试验人群...................................5（二）背景治疗...................................6（三）对照的选择.................................6（四）剂量选择...................................7（五）试验周期...................................7（六）有效性评价.................................7（七）安全性评价................................14六、特殊人群试验................................15主要参考文献....................................17 一、概述 慢性心力衰竭（Chronic heart failure, CHF）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，症状呈慢性进展性，死亡率和再住院率较高。流行病学调查显示，我国35岁及以上人群心力衰竭的患病率为1.38%，60~79岁人群为3.09%，80岁及以上人群达到7.55%。根据对患者初次评估左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）的水平，可分为射血分数降低（HF with reduced EF，HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低（HF with mildly reduced EF，HFmrEF，40%＜LVEF＜50%）和射血分数保留（HF withpreserved EF，HFpEF，LVEF≥50%）的心力衰竭。 目前，治疗慢性心衰的药物包括：1.有证据表明能降低死亡和/或心衰住院风险的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等；2.用于缓解症状和改善功能的药物，如利尿剂、洋地黄类和其它血管扩张剂等。 二、适用范围 本指导原则旨在为治疗慢性心力衰竭药物的临床试验提供技术建议，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发。本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内已发布的相关技术指导原则。 本指导原则适用于治疗慢性心力衰竭药物的评价，仅代表当前建议，将基于科学研究进展进一步更新。 三、临床药理学试验 （一）药代动力学试验 应在一定剂量范围内开展人体药代动力学试验，以明确药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄特征，用于支持后续临床给药方案。应开展剂型相关的生物利用度试验，为制剂开发过程中处方优化或工艺变更等提供充分依据。对于口服剂型，一般应选择一个合适的剂量进行食物影响试验，考察食物对药物生物利用度的影响。 人体药代动力学试验一般首先在健康受试者中进行，以减少疾病本身对结果判定的影响。考虑到心力衰竭患者中的药物吸收、分布、代谢和排泄以及不同组织中的递送可能会发生改变，需要在患者人群中进行药代动力学试验。 一般应通过物质平衡研究获得药物及其代谢产物在人体的消除途径和程度等信息。 此外，开展适宜的人体药代动力学影响因素试验，可阐明年龄、性别、种族等因素对药代动力学特征的影响。如已有研究表明药物主要通过肝脏和/或肾脏消除，应在肝功能损害和/或肾功能损害患者中开展药代动力学试验，以支持相应患者的临床给药方案。 （二）药效学试验 药效学试验一般包括（基于作用机制及靶点）药物对血流动力学参数（如每搏输出量、肺毛细血管楔压[PCWP]）和心率的影响以及对心脏电生理、靶器官的影响。 需要对不同严重程度心功能分级的慢性心力衰竭患者进行研究（具体取决于目标适应症）。需要通过血流动力学评估药物的药效作用。若非临床数据或同类靶点药物提示药物对心脏电生理有影响，或药物作用机制涉及心脏电生理，则应充分探索药物潜在的致心律失常作用。如药物对心肌耗氧量以及冠状动脉血流有潜在影响，药效评价应包括相应的研究。 药效学试验应与药代动力学试验结合开展，以评价药物的剂量-暴露-效应关系。 （三）药物相互作用研究 应根据药物的作用机制、体内代谢消除过程、用药人群可能的合并用药情况以及同类作用机制的药物已知相互作用的信息，合理设计药物相互作用研究。 应考察试验药物与其他心衰治疗药物之间潜在的药代动力学和药效学相互作用，同时，应关注试验药物与慢性心力衰竭常见合并症用药之间的相互作用，并评估其对临床有效性和安全性的影响。 四、探索性临床试验 探索性临床试验可识别出可能从试验药物获益的患者人群，探索药物剂量-暴露量-效应之间的关系，并明确有效剂量范围，为确证性临床试验提供给药方案的依据。 剂量探索试验应确定安全有效的剂量范围。固定剂量试验可能有助于评估新药的有效性和安全性，可采用平行、双盲、安慰剂（或阳性药）对照设计。根据药物特征选择剂量探索试验的评价指标，应评估临床症状，同时根据药物作用机制选择其它相关指标进行评估，包括神经激素反应、功能状态、超声心动图参数和肾功能等。 在早期药物开发阶段，特别是在剂量探索试验中，可选择适当的生物标志物进行分析以提供药物的剂量选择依据。 根据药物的剂量-暴露量-效应关系信息，应酌情考虑在不同程度的慢性心力衰竭伴有肾功能不全和/或肝功能不全等特殊患者人群中确定确证性临床试验中适当的给药剂量和给药方案。 五、确证性临床试验 确证性临床试验应采用随机、双盲、对照设计。如果试 验药物是作为标准治疗基础上的“加载（add-on）药物治疗”，可使用安慰剂对照，并采用优效性设计。如果采用阳性药物对照，可采用优效或非劣效试验设计，并明确相应的评价标准（如恰当定义优效或非劣效界值）。 在多区域临床试验中，应关注药物的药动学/药效学（PK/PD）、疾病特征和临床实践方面存在的差异可能对种族敏感性的影响。建议在早期阶段加入全球研发，以获得中国患者人群的数据。 （一）试验人群 临床试验的试验人群是被明确诊断为慢性心衰的患者。试验应尽可能纳入老年患者，如纳入一定数量大于75岁的老年患者人群。 应根据左心室功能（即左心室射血分数）对目标受试者进行分类，以区别射血分数减少的心力衰竭、射血分数轻度降低的心衰和射血分数保留的心力衰竭。一般应充分讨论并在试验方案中明确设定心衰分类所参照的超声检测方法和左心室射血分数界值。应在入选试验之前明确射血分数临界值。可在包括所有射血分数水平或局限于一个或两个射血分数水平患者亚组人群中开展试验。可以通过大样本临床试验对不同射血分数水平心衰患者的临床数据进行分层分析，或者仅纳入某一类心衰患者进行观察（如仅纳入射血分数减少的心力衰竭患者）。 除了通过左心室功能对慢性心衰患者进行分类以外，有时还需根据慢性心衰患者的病因进行分类，例如遗传因素以及特定心脏代谢表型（如淀粉样蛋白、药物诱导、肥厚型心肌病）导致的慢性心衰。应结合药物的目标适应症对试验人群进行定义和讨论。 因慢性心衰急性失代偿住院的患者在经标准治疗后病情稳定且未接受胃肠外给药治疗但仍在住院的患者可纳入试验，以评估住院期间、出院时或出院之后90天内药物的长期治疗效果。 在一些试验中，需要通过进一步限制LVEF界值或其它患者特征来富集终点事件数量。应在目标适应症人群具备外部有效性证据的前提下进一步讨论上述设计。该方法同样适用于通过预治疗和对药物的耐受性来选择患者人群。 在年龄、性别、病理学、伴发疾病、疾病状态、疾病严重程度和症状持续时间等方面应在各组之间充分平衡，并进行必要的分层分组。 （二）背景治疗 对于纳入II期和III期临床试验的受试者的背景治疗应符合相关的临床诊疗指南。 （三）对照的选择 根据试验目的选择合适的对照（安慰剂或阳性药）。如果伦理学方面允许，尤其是试验药物作为已有治疗的加载用 药时，则首选安慰剂对照。 根据试验药物在治疗中的地位和采用参照治疗所确定的获益，也可采用阳性药对照的确证性试验，旨在证明试验药物与阳性对照药相比的非劣效性或优效性。阳性对照药应选择广泛应用、对相应适应症的疗效和安全性已被证实的药品，且预期在当前试验中可获得相似的效果。 （四）剂量选择 确证性临床试验的剂量方案通常根据在目标人群中进行的剂量探索试验结果来确定。 （五）试验周期 试验持续时间应覆盖主要疗效指标的观察周期。采用心脏功能状态的改善作为主要疗效指标时，应至少开展一项时间持续6个月的对照临床试验以充分获取药物的有效性证据，但需提供充分的长期安全性数据以确定药物的心血管安全性特征。 （六）有效性评价 慢性心衰的主要治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，这些目标应作为慢性心衰新药开发的主要疗效评价指标。在特定患者人群中，运动能力和症状的改善也可以作为主要疗效评价指标。血流动力学指标的改善（如左心室射血分数、左心室重构和生物标志物）通常作为支持性疗效证据。HFrEF和HFpEF患者的治疗目标和评价 终点指标基本相同。 1.主要疗效评价指标 （1）死亡率 慢性心衰的主要治疗目标之一是降低死亡率，因此，可将死亡率单独作为主要疗效评价指标，或其与心衰恶化临床事件结合的复合终点作为主要疗效评价指标。 确证性临床试验的死亡率评估应包括全因死亡率和心血管死亡率。尽管心血管死亡能充分反映心力衰竭疾病进程的临床结局，但在许多情况下，特别是当非心血管死亡的预期发生率难以预测时，首选全因死亡率具有特别重要的意义。使用全因死亡率作为终点（或作为复合终点的组成部分）可以简化统计分析，因为所有死亡均被视为事件。无需通过依赖相关假设的统计模型处理非心血管死亡导致的潜在偏倚。 如果预期非心血管死亡的发生率可忽略不计（例如，基于先前对类似产品和/或患者人群的了解），因此估计的治疗效应存在重要偏倚的可能性较小，如果试验人群在非心血管死亡的基线风险方面可代表目标人群，则心血管死亡可作为主要终点（或作为复合终点的组成部分）。在这种情况下，应将全因死亡率作为次要终点（或作为复合终点的组成部分）。 在慢性心衰患者试验中，必须报告并集中裁定所有死亡 率数据。应尽量明确发生死亡的具体原因（如心源性猝死、泵衰竭、急性冠状动脉等事件）。 对于纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)III或IV级心力衰竭患者，如果新药在标准治疗的基础上，能够显著和持续地改善功能状态和缓解症状，即使不能提高生存率或降低住院率，也具有临床价值。 （2）心衰恶化 心力衰竭恶化(Worsening of Heart Failure,WHF)可定义为已接受稳定治疗的慢性心衰患者因心力衰竭症状和体征加重而需要住院治疗或者急诊治疗的事件。 可将至首次因心力衰竭住院的时间（Time to first HeartFailure Hospitalisation,HFH）作为主要疗效终点的一部分或作为次要疗效终点，在方案设计时应