抑郁障碍治疗药物临床试验技术指导原则（试行）
目录 一、概述............................................1 二、研发策略及试验设计的基本原则.....................2 三、III期试验的关键设计要素.........................3 （一）研究目的........................................................................3（二）试验总体设计................................................................4（三）试验参与者入排标准.....................................................6（四）背景治疗与合并用药.....................................................7（五）疗效指标与评估方法.....................................................8（六）安全性指标与药物暴露要求.........................................8（七）阳性药对照设计.............................................................9（八）随机撤药设计（RWD）..............................................11 四、临床试验中的其他关注点.........................12 （一）难治性抑郁（TRD）试验...........................................12（二）抑郁障碍伴发自杀意念试验.......................................13（三）产后抑郁障碍（PPD）试验........................................15（四）新辅助技术与可穿戴技术的应用...............................16（五）改良创新立题..............................................................16（六）老年人群试验..............................................................17（七）儿童试验......................................................................18（八）起草药品说明书...........................................................18 附录...............................................21 一、概述 抑郁障碍是指由各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类心境障碍，伴有不同程度的认知和行为改变，部分患者存在自伤、自杀行为，是最常见的精神障碍之一。抑郁障碍细分为多种类型，其中最为常见的是抑郁症（MDD），其符合上述抑郁障碍核心症状，并以单次发作或反复发作为特征。除了抑郁症（MDD）之外，抑郁障碍还包括难治性抑郁（TRD）和产后抑郁障碍（PPD）等。 抑郁障碍治疗药物主要有以下几类：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抑郁障碍治疗药物（NaSSAs）、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRIs）、5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIs）、褪黑素受体调节剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抑制剂、三环类（TCAs）和四环类（TeCAs）药物，以及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。 近年来，抑郁症（MDD）及其他抑郁障碍的药物研发趋势呈现精准化特征，其试验设计关键要素也更加匹配临床治疗需求的提升与变化，因此，有必要对我国已发布的《抗抑郁药的药物临床试验指导原则》进行更新。 本指导原则重点针对抑郁障碍治疗药物III期试验的关 键设计要素提出相关考虑（并未包含试验方案的全部设计要素），同时提出临床试验中的其他关注点，旨在规范此类药物的临床试验设计，提高研发的质量与效率。 对于创新药物临床试验需要遵从的一般原则在本指导原则中不再赘述。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。 本指导原则内容仅代表药品技术审评机构当前观点，随着疾病认识的深入和药物研发的进展，相关内容需持续完善。参考本指导原则制定研发策略或进行试验设计并不能替代在药物研发各关键节点与药审中心的沟通交流，对于本指导原则未能覆盖的内容及可能存在的局限性，鼓励申请人与药审中心积极沟通，达成共识。 二、研发策略及试验设计的基本原则 药物研发贯彻以临床需求为导向的理念，把为患者提供更优（更有效、更安全、更便利）治疗选择作为整体研发目标。研发策略与试验设计始终围绕为药品说明书提供所需信息这一目的，试验数据将以药品说明书为载体成为医生处方药物及患者了解和使用药物的重要依据。 临床试验是具有内在逻辑性的科学实践过程，基于非临床和既往临床试验积累的知识，在科学问题的引导下，通过研究获得证据，指导后续研发，往复递进。在临床试验阶段， 通常从考察药物的人体耐受性及体内吸收代谢过程开始，过渡到对药物治疗效应的探索与确证，进而完成支持药品进入临床应用的获益风险评估。 具有可接受的获益风险比是药物获得上市许可的科学标准。由于药物特征、应用目的、创新程度等方面存在差异，不同药物的研发策略及试验设计可能不尽相同，但获得上市许可的科学标准是统一的，即均应满足获益风险评估这一核心目标。 药物全生命周期的规划与管理涵盖丰富的目的和任务，涉及不同研发阶段，不仅是药物首次成功上市的关键，也是持续提升药物价值的途径，包括扩展新适应症或特殊人群应用、研发新剂型或途径、优化剂量方案等，以更好的适应临床需求的动态变化，满足患者对药品治疗获益持续提升的期待。在药物上市前研究阶段即开始考虑全生命周期的安排并进行研究证据的储备是可行的，为后续扩展应用范围或满足人群多样性治疗需求提速增效。 三、III期试验的关键设计要素 抑郁障碍治疗药物III期试验的关键设计要素包括以下几个方面（并未包含试验方案的全部设计要素）： （一）研究目的 抑郁障碍治疗药物III期试验中使用的主要疾病模型是抑郁症（MDD）。 心境低落是抑郁症（MDD）患者的核心症状，抑郁症（MDD）治疗的首要目标是改善患者对自身情绪的痛苦感受，及早控制症状、提高缓解率、最大限度减少病残率和自杀率以恢复功能和生活质量。因此，III期试验的研究目的应与疾病特征及临床治疗目标一致，在试验中采用测量患者体验的量表作为工具，以治疗前后的量表评分变化为疗效指标，评估药物治疗效果，证明药物所产生的治疗效果足以让患者自身察觉到，从而体现药物的治疗价值。 通常，有效性评估的主要研究证据来自设计良好的III期试验，II期阶段的临床试验结果可以作为支持性证据。如果已有多个相同/相似药理机制的药物通过科学系统的研究证明了对抑郁症（MDD）的有效性和安全性，临床实际使用后的获益风险比并未发生明显改变，后续药物的临床试验策略可以着重在提供差异化的有临床意义的创新证据、提供额外临床获益的证据，包括有效性、安全性、便利性、特殊人群适用性等方面。 （二）试验总体设计 III期试验通常采用随机、双盲、安慰剂对照设计，治疗期至少6周（不包括滴定期）。6周（不包括滴定期）也是评估短期用药过程中药物疗效（疾病发作的急性期内）的首要评估时点。对于前期研究数据提示起效较慢或滴定时间长的药物，可以适当延长治疗期，通常不长于8周（不包括滴定 期），如果采用更长时间的治疗期，建议在试验方案中说明理由和依据。对于抑郁症（MDD）治疗，更早更快起效是具有临床价值的重要评估维度。鼓励设计短于6周的评估时点（例如，给药24小时、3天、1周、2周、4周）观察药物起效及进入稳定起效（通常是经评估认为改善程度具有统计学和/或临床意义）的时间。 评估药物持续使用时患者的耐受性及药物对减少复发的疗效时，需要设计更长治疗期的试验，常见治疗期至少24周。24周并非强制规定的时间限制，对于无滥用潜力的药物，给药频率低的长效制剂，或者在背景治疗基础上的加载试验，设计更长时间的治疗期具有合理性。如果根据药理机制特征及临床治疗定位进行治疗期的调整或优化，建议在试验方案中说明理由和依据。 虽然现行诊疗模式推荐抑郁症（MDD）治疗的给药周期覆盖急性期和一段时间的持续给药期，但是疾病的发作性特征（症状可自发缓解，个体自发缓解的时间与频率并无规律性）和影响症状复发的因素具有的复杂性及难预期性（由多种内因和外因导致）决定了对一次发作急性期的良好控制是评价有效性的首选标准，持续使用的获益风险是重要评估内容，但通常不作为有效性确证的限制条件。因此，评估短期用药过程中药物疗效（疾病发作急性期内的疗效）与评估药物持续使用的获益风险（患者能够耐受并明显减少疾病复发） 可以同步进行或者分步进行，同步进行所获得的研究证据更有利于满足药物暴露要求和对药物临床获益风险的全面评估。 （三）试验参与者入排标准 建议重点关注III期试验试验参与者入选标准中涉及年龄、疾病诊断、疾病严重程度的内容。 试验参与者年龄应能满足人群代表性。试验中通常纳入≥18岁患者，对年龄上限可不做限制。如果考虑对年龄上限加以限制，建议在试验方案中详细说明理由和依据。 试验参与者应符合抑郁症（MDD）的临床诊断标准，常用《精神障碍诊断与统计手册）》（DSM），同时，采用诊断性量表作为筛选工具，常用《简明国际神经精神访谈》（M.I.N.I.）或《DSM障碍结构化临床访谈》（SCID）。 建议选择中度及中度以上严重程度的抑郁症（MDD）患者作为试验参与者。此类患者符合我国诊疗实践，是临床就诊及采用药物治疗的主要人群，同时，入选中度及中度以上严重程度的患者也利于控制试验中的安慰剂效应。如果选择轻度患者，建议在试验方案中说明理由和依据。基于量表评分进行严重程度的判断，常用的“中度及中度以上严重程度”的评分标准为：汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）评分≥18分或者蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）评分≥22分，并且临床总体印象量表（CGI）评分≥4分。可以根据研 究目的，同时限定量表单项分标准，辅助筛选试验参与者。 建议重点关注的排除标准包括：患有其他精神障碍的患者（包括双相障碍、精神分裂症、人格障碍、物质滥用、器质性精神障碍等）；难治性抑郁（TRD）患者；重大或不稳定躯体疾病患者（例如，甲状腺功能异常、癫痫）；当前有高自杀风险的患者。可以通过病史和使用相应量表评估工具进行筛查。 （四）背景治疗与合并用药 III期试验可能涉及背景治疗，例如，采用加载设计，将具有稳定剂量的治疗药物作为背景治疗，在其基础上联合使用试验药物。通常，背景治疗的剂量方案稳定至少1个月，并且要求在整个试验期间继续维持相同的剂量方案。 心理治疗、康复治疗、物理治疗等非药物治疗方式常被用于缓解抑郁症状。如果在III期试验中将非药物治疗方式作为允许使用的背景治疗，需要考虑其提升安慰剂效应的作用，可能增加评估试验药物有效性的复杂性。同时，也需要注意这些治疗方式在各家研究中心间保持一致的执行规范与评估标准。 建议对临床试验中的合并用药进行明确严格的规定。对于允许使用的合并用药，无论是试验前即可服用还是试验中允许服用的，均应明确其使用条件，列出可接受的剂 量范围及使用期限。 （五）
