阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）治疗药物Ⅲ期临床试验设计指导原则
概述
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种以睡眠期间上气道反复塌陷为特征的睡眠呼吸障碍性疾病，其核心病理生理机制是睡眠时上气道扩张肌张力下降导致呼吸气流受阻。OSA的确诊需通过夜间多导睡眠监测（PSG），根据呼吸暂停低通气指数（AHI）分为轻、中、重度，根据夜间最低血氧饱和度（LSpO2）分为轻度、中度和重度低氧血症。OSA的治疗目前主要依赖物理器械手段，如气道正压通气（PAP），但长期依从性较差。2025年发布的《成人阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南》首次纳入了药物治疗，包括GIP受体和GLP-1受体激动剂替尔泊肽，用于合并肥胖的中至重度OSA患者。目前，针对OSA治疗药物的研发主要沿三条路径推进：以减重为主要机制的OSA治疗药物、直接作用于咽部扩张肌的神经肌肉调节剂以及改善OSA患者日间过度嗜睡（EDS）症状的促觉醒药物。本指导原则重点针对OSA治疗及OSA患者的EDS症状改善药物的Ⅲ期临床试验关键设计要素提出相关考虑。
研发策略及试验设计的基本原则
药物研发应贯彻以临床需求为导向的理念，以提供更优治疗选择为目标。临床试验是具有内在逻辑性的科学实践过程，通过研究获得证据，指导后续研发。具有可接受的获益风险比是药物获得上市许可的科学标准。药物全生命周期的规划与管理涵盖扩展新适应症或特殊人群应用、研发新剂型或途径、优化剂量方案等，以更好地适应临床需求的动态变化。
Ⅲ期试验的关键设计要素
研究目的
- 以减重为主要机制的OSA治疗药物：确证减重能否转化为AHI改善的获益。
- 神经肌肉调节剂类药物：评估通过药物调节神经肌肉功能，能否有效降低AHI。
- 促觉醒药物：评估对于接受PAP标准治疗但仍存在EDS症状的OSA患者，通过药物能否改善其觉醒程度，并减少日间过度嗜睡。
试验总体设计
- 以减重为主要机制的OSA治疗药物：通常包含未使用PAP的患者和稳定使用PAP的患者，疗效需分别在使用/未使用PAP疗法的人群中进行确证。
- 神经肌肉调节剂：通常开展两项独立确证性试验，一项为疗效确证性试验，另一项为长期安全性探索试验。如定位于替代现有标准治疗（PAP），两项试验均要求参与者洗脱PAP治疗。
- 促觉醒药物：采用多剂量平行设计，治疗周期为12周，并设置随机撤药期验证疗效持续性和戒断反应。
- 三类药物一般均采用双盲、安慰剂对照设计，如适用，可考虑设置合适的阳性对照。
试验参与者入排标准
- 以减重为主要机制的OSA治疗药物：目标人群为超重或肥胖相关OSA患者（BMI≥25），OSA严重程度一般需要达到中至重度（AHI≥15次/小时）。排除中枢性或混合性睡眠呼吸暂停，以及存在严重解剖结构异常狭窄的人群。
- 神经肌肉调节剂：目标人群为所有OSA患者，对BMI无特殊要求但需保持体重稳定，对OSA程度一般不作限制。排除单纯中枢性睡眠呼吸暂停，以及同时使用其他中枢神经系统药物者。
- 促觉醒药物：目标人群为接受PAP等主要治疗后仍存在EDS症状的OSA患者（AHI≥15次/小时，ESS评分达到阈值），且正在接受PAP治疗的患者。排除其他病因导致的EDS、未控制的高血压、严重心脏病史及药物或物质滥用史。
给药方案与剂量选择
确证性临床试验的剂量选择应基于量效关系的充分证据、获益-风险评估的结果，以及与同类药物的比较。以减重为主要机制的OSA治疗药物一般需要在确认减重疗效的基础上开发OSA适应症，此时Ⅲ期临床试验中剂量选择及给药方案通常参照减重Ⅲ期临床试验方案确定。
疗效指标与评估方法
- 监测要求：试验参与者在筛选时均应通过PSG确认诊断，并在基线和治疗结束时进行PSG监测。
- 疗效指标：
- 以减重为主要机制的OSA治疗药物：主要疗效指标为治疗结束时AHI较基线的变化，次要疗效指标包括体重相对基线变化百分比、AHI相对基线降低≥50%的参与者比例、OSA缓解或轻度无症状OSA（AHI<5或5≤AHI≤14次/小时且ESS评分≤10）的参与者比例、缺氧相关指标变化、与睡眠相关的患者报告结局变化等。
- 神经肌肉调节剂：主要疗效指标为治疗结束时AHI较基线的变化，次要疗效指标包括治疗结束时低氧负荷（HB）较基线的变化、氧饱和度下降指数（ODI）较基线的变化等。
- 促觉醒药物：主要疗效指标为12周时觉醒维持试验（MWT）睡眠潜伏期变化和ESS评分较基线的变化，关键次要疗效指标包含用药后第12周末总体印象变化（PGIC）改善的试验参与者的百分比。
- 疗效评价时点：以减重为主要机制的OSA治疗药物的主要终点评价时点通常为52周；在研的神经肌肉调节剂，其主要终点评价时点为26周；当前已上市的促觉醒药物，在研究期间多个时点进行了评价。
安全性指标与药物暴露要求
需要在Ⅲ期临床试验中持续监测不良事件，并重点关注药物相关的不良反应及特殊风险。
- 以减重为主要机制的OSA治疗药物：建议关注与机制/靶点特征相关的安全性特征，包括胃肠道反应、胆囊事件、胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤风险和具有临床意义的低血糖事件。
- 神经肌肉调节剂：安全性监测重点关注抗胆碱能相关不良事件。
- 促觉醒药物：安全性监测重点关注心血管安全性（动态血压监测）、精神副作用（焦虑、失眠、C-SSRS监测）和滥用潜力（撤药反应评估）。
- 药物暴露要求：提供至少12个月的长期扩展数据；促觉醒药物提供至少6个月长期数据，建议关注治疗前后血压的变化。
- 如评估药物具有潜在的中枢神经系统效应，建议在试验中观察认知功能变化、受试者驾驶能力的影响、警觉性、滥用潜力等方面的风险。
- 观察期设置通常包含完整给药期及停药后一段时间。在观察期间设计实施的安全性评估指标可以是一致的，也可以针对不同评估时点增加或减少部分指标。
阳性药对照设计
目前批准用于OSA治疗的药物有限，部分仍处于靶点/机制验证、适应症或人群扩展等研发阶段，尚未作为标准治疗予以广泛认可。因此，与安慰剂对比的Ⅲ期临床试验结果是现阶段支持此类药物有效性评估的主要研究证据。但是，需要关注在已上市制剂基础上研发长效制剂时，如果药物作用靶点/机制、制剂物质基础及临床治疗目标未发生变化，仅以减少给药频率为研发目标时，需要考虑在适当的研发阶段及合适的试验中设计阳性药对照，与阳性药的直接对比数据有助于获益-风险的评估，以及体现新药临床价值。
临床试验中的其他关注点
概念验证试验
概念验证试验的目的是探索包括目标人群、治疗定位、给药方式、剂量选择、评价指标等多维度因素，初步评估药物的有效性和安全性。对于开发OSA适应症的创新药物，应进行全面系统的探索。对于开发包括OSA在内多个适应症的已知靶点/机制药物，在符合条件的情况下，可考虑借鉴相关适应症数据，支持OSA适应症Ⅲ期临床试验的设计。
远程访视与可穿戴技术的应用
在OSA治疗药物的临床试验中可能开展远程访视与可穿戴技术的探索性应用。如申请人计划在临床试验中应用远程访视与可穿戴技术，建议与药审中心进行沟通交流。同时，应加强质量控制，以确保远程管理及可穿戴技术应用的安全性、有效性、适宜性。
特殊人群研究
OSA在老年人群中高发，鼓励结合药物机制，对于机制适用的药物，在Ⅲ期临床试验中纳入老年参与者进行亚组分析，以支持老年患者人群中的获益-风险评价。涉及老年人群参与的临床试验可以参照包括ICH E7《特殊人群的研究：老年医学》等的相关技术指南要求设计。
起草药品说明书
建议药品说明书中【适应症】根据药物临床试验结果确证的治疗效应及试验参与者特征进行起草，写明允许使用的人群年龄段。【用法用量】内容与【适应症】中人群年龄段相对应，如果不同年龄段的剂量方案一致，可以合并撰写。药品说明书中【适应症】【用法用量】等条目的内容需要根据试验结果进行判定，以最终审批确认的内容为准。申请人可以在申报上市前的沟通交流中针对药品说明书关键条目内容提出起草意见。
