中国mRNA疫苗的研发展望20260821

石药集团石药集团mRNA肿瘤疫苗布局与技术路径分析肿瘤疫苗布局与技术路径分析 摘要摘要 Moderna PCV路径验证了路径验证了mRNA在肿瘤治疗中的里程碑意义在肿瘤治疗中的里程碑意义，石药集团正通过AI算法降低新抗原发现成本并提升预测精度。石药管线覆盖多类型新抗原石药管线覆盖多类型新抗原：涵盖TSA（如针对HPV的6,026）、TAA及介于两者间的通用型新抗原，旨在平衡免疫活化效率与市场覆盖上限。HPV相关疫苗进度明确相关疫苗进度明确：6,026品种针对HPV相关肿瘤已观察到显著临床信号，一期已完成，预计2027年进入三期临床。通用型疫苗研发规划清晰通用型疫苗研发规划清晰：公司计划2026-2027年每年提交一款通用型疫苗IND，重点布局大适应症实体瘤，通过自有技术克服TAA免疫耐受难题。生产工艺本土化升级生产工艺本土化升级：转向端到端线性模式，无需大规模发酵，理论上将显著缩短生产周期并降低成本，适应本土化需求。递送与技术保护完善递送与技术保护完善：LNP递送系统已实现多次迭代并规避专利风险(FTO风险低)，核心AI算法与分子序列以技术秘密形式保护。临床策略务实控险临床策略务实控险：优先选择辅助治疗等轻肿瘤负荷场景以降低不确定性，评价核心指标由抗体滴度转向特异性T细胞活化(ELISpot)。 Q&A 与与Merck合作的合作的mRNA肿瘤疫苗在黑色素瘤三期临床试验中取得了超预期的成功，这对于整肿瘤疫苗在黑色素瘤三期临床试验中取得了超预期的成功，这对于整个行业而言，其现实意义是什么？个行业而言，其现实意义是什么？ 此次mRNA肿瘤治疗性疫苗的成功，其意义主要体现在两个方面： 1.技术可行性得到验证技术可行性得到验证：证明了应用mRNA技术进行肿瘤治疗是可行的。尽管此次成功局限于新抗原和黑色素瘤这一特定瘤种，但为行业探索将该技术推广至更广泛的通用型治疗性疫苗市场，以及应用于治疗难度更大的肿瘤提供了可能性。2.赛道边界得到拓展赛道边界得到拓展：mRNA技术不仅局限于预防性疫苗领域，未来更有可能在肿瘤治疗中扮演关键角技术不仅局限于预防性疫苗领域，未来更有可能在肿瘤治疗中扮演关键角色色。无论从科学层面还是商业预期来看，这都是一个重要的里程碑事件，提振了整个mRNA行业的预期。 问题问题1：：Moderna的个性化肿瘤疫苗路径是否适用于所有肿瘤，尤其是冷肿瘤？的个性化肿瘤疫苗路径是否适用于所有肿瘤，尤其是冷肿瘤？ Moderna的个性化肿瘤疫苗路径在抗原获取上采取了即时获取的方式，并运用了算法，这可能带来成本问题的个性化肿瘤疫苗路径在抗原获取上采取了即时获取的方式，并运用了算法，这可能带来成本问题且不完全符合中国国情。您认为且不完全符合中国国情。您认为PCV路径是否适用于所有肿瘤，特别是那些可递呈新抗原数量较少的冷肿路径是否适用于所有肿瘤，特别是那些可递呈新抗原数量较少的冷肿瘤？瘤？ 新抗原是通过技术手段在人体内发现的、能够明确或大概率活化T细胞的个性化新靶点。获取这些新抗原需要对患者的组织样本及对照组进行测序和生物信息学分析，以识别出潜在的氨基酸突变。在早期，研发主要依赖传统的生物信息学工具进行预测，即便在当时的技术条件下也取得了可供临床转化的结果。如今，随着AI技术的广泛应用，通过训练AI模型可以大幅提高预测的准确度和精度，从而显著降低前期发现成本、缩短研发时间。因此，未来在分子设计或针对个人的产品设计层面，成本将下降，效率会提高。针对中国本土的应用场景，要成功实施这一路径，整个流程链条——包括获取病人样本、快速测序、快速生产制造以及将药物送达病人——必须深度嵌入医院体系。对于拥有强大医院资源的企业而言，这是一个优势。 关于通用型抗原，例如肿瘤相关抗原，它们在肿瘤形成过程中与人体已形成一种“伴生关系”,免疫系统对其识别能力已经下降。尽管如此，TAA覆盖的患者人群更广，市场潜力也更大。当前行业面临的关键技术问题是，能否从众多TAA中筛选出那些能够被免疫系统再次活化、递呈，并重新引发特异性T细胞免疫杀伤的肽段。这是行业正在探索的方向，因为它解决了技术问题后的市场上限要明显高于个性化的新抗原。 问题问题2：基于肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的疫苗有何显著差别？：基于肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的疫苗有何显著差别？ 从疗效和未来开发难度的角度看，基于肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的疫苗有何显著差别？从疗效和未来开发难度的角度看，基于肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的疫苗有何显著差别？ 基于TSA (包括新抗原)开发的疫苗产品，其开发门槛相对显著较低。因为这类疫苗不存在抗原递呈活化过程中的难 点，能够比较明确且强烈地激活杀伤性T细胞，Moderna等公司在新抗原领域的成功也验证了该技术路径落地的可能性和确定性较高。其优势在于无需很大的注射剂量即可获得较强的细胞免疫应答。例如，石药集团正在开发的6,026品种，即属于TSA范畴，是针对HPV肿瘤特异性抗原，用于治疗HPV相关肿瘤，在临床上已观察到非常好的效果。 相比之下，TAA疫苗虽然面向的人群更广，商业化价值可能更大，但在科学层面面临挑战。核心挑战在于能否足够有效地再次活化T细胞，打破免疫耐受的平衡。为达到此目的，TAA疫苗所需的给药剂量可能与TSA疫苗不在同一量级，需要注射更多疫苗来活化免疫系统。这不仅涉及有效性问题，还关联到药物的耐受剂量能达到多高，因此其在科学性、临床转化、有效性及安全性窗口方面都面临更明确的挑战。 问题问题3：石药集团的实体瘤通用型产品是否属于介于两类疫苗之间的产品？：石药集团的实体瘤通用型产品是否属于介于两类疫苗之间的产品？ 石药集团在研的实体瘤管线，例如结直肠癌、胰腺癌等通用型产品，是否可以归类为介于个性化新抗原疫石药集团在研的实体瘤管线，例如结直肠癌、胰腺癌等通用型产品，是否可以归类为介于个性化新抗原疫苗和广谱苗和广谱TAA疫苗之间的产品？疫苗之间的产品？ 石药集团的研发管线布局涵盖了多个类别。首先，我们有TSA类产品，例如针对HPV病毒感染相关抗原的6,026,其性质与新抗原类似。其次，我们也有TAA类产品。除此之外，我们还在开发介于两者之间的产品，这类产品通过对特定表型的人群进行富集和测序，筛选出能够覆盖相似人群的通用型新抗原。 知识星球：芒果纪要 该类疫苗的研发定位：该疫苗研发路径避免了个性化新抗原疫苗的局限性，同时规避了该疫苗研发路径避免了个性化新抗原疫苗的局限性，同时规避了TAA疫苗在免疫活化疫苗在免疫活化方面尚未解决的行业难题，处于两类疫苗的中间位置。方面尚未解决的行业难题，处于两类疫苗的中间位置。 问答问答1：肿瘤患者数据库合作情况：肿瘤患者数据库合作情况 问答问答2：：AI在新抗原筛选与在新抗原筛选与mRNA疫苗研发中的应用进展疫苗研发中的应用进展 1.抗原发现阶段抗原发现阶段：石药集团内部搭建了先进的AI工具，能够通过处理测序结果，更精确、更准确地在特定人群亚组中找到新的突变。2.抗原筛选阶段抗原筛选阶段：需要构建AI模型来预测新发现的肽段能否被有效递呈及其递呈效率。如果预测不准，将无效抗原编入疫苗，会消耗人体的免疫资源，而无法有效活化特异性T细胞。一个训练精良的预测模型能帮助更准确地挑选出可供有效递呈和免疫活化的精确肽段，这对后续的mRNA设计极为关键。3.mRNA分子设计阶段分子设计阶段：AI工具和模型同样发挥作用。氨基酸序列确定后，需要优化mRNA分子的设计。UTR元件、分子的二级与三级结构等多种因素都会影响其在体内的最终表达量。通过AI工具和模型对这些因素进行优化和优选，可以提升目标抗原的表达水平。 问答问答3：：Moderna个性化肿瘤疫苗的表位筛选逻辑个性化肿瘤疫苗的表位筛选逻辑 知识星球：芒果纪要 活化。总而言之，肿瘤治疗性疫苗的首个成功案例为行业指明了方向并提振了信心，但这仅仅是开始，许多问题仍待解决。未来的探索方向是开发更精准、可预测的手段，以获取能覆盖更广泛人群的产品。 Moderna疫苗中的疫苗中的34个新抗原，是否可以理解为黑色素瘤患者中突变频率最高、且递呈效率也最高的个新抗原，是否可以理解为黑色素瘤患者中突变频率最高、且递呈效率也最高的34个表个表位组合？另外，这些新抗原是为每位患者即时发现的全新突变，还是来源于一个已知的、经数据训练验证位组合？另外，这些新抗原是为每位患者即时发现的全新突变，还是来源于一个已知的、经数据训练验证过的抗原库？过的抗原库？ 这34个新抗原不一定是突变率最高的，但它们是Moderna通过其自有算法筛选出的、被认为潜在有效性最高且递呈效率最高的抗原组合。关于抗原的来源，它是一个结合体，既不完全是实时测序发现的全新突变，也不完全是已知的抗原。其筛选过程必然基于海量的人类生物样本库，通过对这些样本进行测序，识别出高频突变。这个过程中可能会包含一些已被明确报道或研究较多的突变位点，但也会纳入新发现的突变。因此，最终的抗原组合是已知信息与新测序数据的结合。 根据一项二期临床数据，在根据一项二期临床数据，在109名患者中筛选了超过名患者中筛选了超过3,000种抗原表位，但重复率不足种抗原表位，但重复率不足1%。在如此低的重复。在如此低的重复率下，为何选择固定的率下，为何选择固定的34个表位仍能确保疗效？这是否意味着个表位仍能确保疗效？这是否意味着34个表位的数量对于广泛且多样的突变来说个表位的数量对于广泛且多样的突变来说可能太少？可能太少？ 这种低重复率反映了预测结果与实际临床反应之间的差异。疫苗的治疗效果在患者间并非均一，一部分患者的响应会更好，这说明其疗效并非在每个病人身上都同质化体现。选择34个表位是Moderna基于其算法推荐和决策考 量的结果，这个数字并非行业标准答案，可以更多也可以更少。增加表位数量虽然可能扩大覆盖面，但也存在稀释有效抗原递呈效率的风险。最终选择的数量是在覆盖率和个体有效性之间权衡的结果。此外，该产品的疗效并非仅依赖于新抗原，它需要与免疫检查点抑制剂联合使用，以解除终端的免疫抑制。更值得探讨的一点是，mRNA-LNP这种分子形式本身就可能具有提升基础免疫水平、助力免疫治疗的作用这种分子形式本身就可能具有提升基础免疫水平、助力免疫治疗的作用。一个佐证是，在新冠疫情期间，部分接种了编码S蛋白的mRNA疫苗的肿瘤患者出现了肿瘤消退的现象，尽管S蛋白与他们的肿瘤抗原并无直接关联。这表明，无论编码何种抗原，mRNA-LNP载体本身就可能对肿瘤治疗产生积极影响。基于这一可能性，我们也在临床开发中探索使用新冠疫苗联合PD-1抑制剂治疗肿瘤的方案。 关于个性化肿瘤疫苗的专利保护，考虑到其序列来源于人体自身的新抗原且数量庞大，通过序列本身来申关于个性化肿瘤疫苗的专利保护，考虑到其序列来源于人体自身的新抗原且数量庞大，通过序列本身来申请专利保护是否可行？请专利保护是否可行？ 通过序列来保护这类产品的专利是比较困难的。 知识星球：芒果纪要 对于新抗原肿瘤疫苗这类产品，其算法和筛选出的特定分子序列是否可对于新抗原肿瘤疫苗这类产品，其算法和筛选出的特定分子序列是否可以通过专利进行保护？如果不能，目前主要采用何种方式来保护这类产以通过专利进行保护？如果不能，目前主要采用何种方式来保护这类产品的知识产权？品的知识产权？ 对于公司而言，保护技术诀窍(know-how)的方式是多样的，专利是一种明确且显性的手段。然而，算法一旦以专利形式公开，后续在主张侵权时进行举证会比较困难。因此，目前行业内，包括我们内部，对于AI算法和模型的保护更多采用技术秘密的形式，将其作为公司的AI资产进行管理。并非所有知识资产都适合用专利来保护。 具体到新抗原产品，其研发决策依据高度依赖于预测算法、分子挑选与设计，以及通过临床资源获取的特定病人样本，这些都构成了技术资产或技术秘密。这类技术在性质上很难用专利进行保护。此外，其研发结果存在较大的异质性，即便是公开了专利，他人也未必有必要去复现，因为每个个体、不同人群(如中国人与欧美人)的肿瘤突变方向和新