原发免疫性血小板减少症创新药临床研发技术指导原则

目录 一、概述................................................................................................................................1 二、临床研发策略和试验设计的基本原则................................................2 （一）二线或以上ITP患者.............................................................................5 （二）一线ITP患者...........................................................................................11 五、临床试验中的其他关注点..........................................................................12 （一）临床药理学试验...................................................................................12（二）国际多中心临床试验.......................................................................13（三）儿童人群临床试验.....................................................14（四）老年人群临床试验.............................................................................14（五）药品说明书..............................................................................................15 附录...........................................................................................................................................19 一、概述 原 发 免 疫 性 血 小 板 减 少 症（Primary immune2thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾3病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板减少为主要特点，4临床表现为无症状血小板减少、皮肤粘膜出血，严重时可致5内脏出血甚至颅内出血等症状。根据国内部分地区流行病学6调查数据推测，我国ITP年发病率为（3-7）/ 10万。老年7患者出血发生率高于年轻患者，部分患者有乏力、焦虑表现，8可影响生活质量。ITP可分类为：新诊断ITP（确诊0-3个月）、9持续性ITP（确诊后3-12个月）和慢性ITP（超过12个月）。10ITP主要发病机制是由于机体对自身抗原的免疫失耐受，11导致细胞免疫和体液免疫异常活化，介导血小板破坏增多和12巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小13板生成是ITP的主要治疗方法。目前，ITP的治疗药物有：糖14皮质激素、静注人免疫球蛋白（IVIg）、促血小板生成药物15（rh-TPO、TPO-RA类等）、利妥昔单抗和脾切除术等。ITP16初始治疗选择糖皮质激素、IVIg单药或联合应用，后续治疗17首选促血小板生成药物，靶向药物为耐药患者的重要选择。18全程重视出血与血栓双风险评估，动态监测生活质量，个体19化治疗方案。ITP患者初始治疗长期用药的安全性不佳，多数20患者治疗反应欠佳或不稳定，复发难治的持续性或慢性患者21出血风险大且可选择的治疗方案有限，儿童、妊娠及老年患22 者等缺乏明确的个体化治疗指导，仍存在未被满足的临床需求。 随着对ITP发病机制研究的进展，不同作用机制的新药不断研发，如BTK抑制剂、SYK抑制剂、FcRn拮抗剂、CD38单抗、补体C1单抗、Baff抑制剂等。鉴于该疾病发病人群宽泛、病情复杂、疗效评估指标与临床意义的差异性，导致此类药物的研发策略及试验设计存在较多挑战，为确保上市药品能够更好地满足临床治疗需求，故制定本指导原则。 对于创新药物临床试验需要遵从的一般原则在本指导原则中不再赘述。本指导原则主要阐述治疗ITP的创新药在临床试验设计中的重点关注问题，尤其是进入确证性临床试验的时机、确证性临床试验设计以及其他关注点。应用本技术指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。 本指导原则内容仅代表药品技术审评机构当前观点，随着疾病认识的深入和药物研发的进展，相关内容需持续完善。参考本指导原则制定研发策略或进行试验设计并不能替代在临床试验各关键节点与药审中心的沟通交流，对于本指导原则未能覆盖的内容及局限性，鼓励申请人与药审中心积极沟通，达成共识。 二、临床研发策略和试验设计的基本原则 药物研发持续贯彻以临床需求为导向的理念，把为患者提供更优（更有效、更安全、更便利）治疗选择作为整体研发目标。结合药物作用机制及拟解决的临床问题，明确研发策略，通过临床试验加以确证。临床试验包括临床药理学研究、探索性临床试验及确证性临床试验。 ITP创新药物的开发应根据药物靶点作用机制的特点，充分结合现有的临床需求，初步明确其临床定位，包括目标人群、给药途径等。早期探索性研究阶段，应开展充分的剂量探索性研究，关注药效学指标是否能够体现临床获益，明确最佳获益人群、合理给药剂量、给药频率、评估周期等，为确证性临床试验相关设计提供依据。同时，早期研究应关注安慰剂对照组的设定，排除疾病自然恢复过程中对于药物药效学分析和评估的影响。 具有可接受的获益风险比是药物获得上市许可的科学标准。由于药物特征、应用目的、创新程度等存在差异，不同药物的研发策略及试验设计可能不尽相同，但药物获得上市许可的科学标准是统一的，即均应满足获益风险评估这一核心目标。 三、确证性临床试验开展时机 进入确证性临床试验前，应有充分的临床数据为试验设计提供明确的依据。 目标人群方面，应关注早期探索性研究阶段，试验参与 者不同基线特征对药物的敏感性、疗效和安全耐受性的差异特征，包括年龄、体重、疾病自然史、血小板基线值、促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）基线值等特征，明确本品最佳获益人群。 剂量探索方面，包括起始剂量、维持剂量、剂量调整策略、给药频率等均需要充分的支持依据。获得明确的PK/PD是制定合理给药方案的前提，鼓励采用定量药理学模型辅助推算后续推荐给药方案，但应有合理的推算方式和明确的推算结果，尤其是拟在临床试验中包含儿童人群时，应提供充分合理的依据。 若采用联合给药方式，应在明确单药的有效性和安全耐受性特征的前提下，再探索联合用药中各个药物合理的联合给药剂量，早期尽可能开展小样本随机对照研究，完善析因分析，明确联合用药的临床优势。 若早期研究主要为境外数据，应在开展确证性临床试验前明确本品的种族敏感性特征；若是境内外同步开发，应关注要有足够样本量的中国试验参与者数据，评估其有效性和安全耐受性。 安全性方面，除了在不同临床试验阶段尽量全面收集安全性信息外，还应根据药物作用机制及前期非临床暴露风险，参考同类作用机制药物临床试验数据等相关信息，在临床试验阶段设置相应的安全性考察指标。 四、确证性临床试验的设计要点 ITP的治疗遵循个体化治疗原则，兼顾患者意愿，在治疗不良反应最小化的基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，尽量采用有限期治疗，实现疾病长期缓解，关注患者健康相关生活质量（HRQoL)。不同治疗线数、疾病状态下的患者，在治疗需求上存在一定差异。用于治疗ITP的创新药物确证性临床试验的关键设计要点包括（但不限于）以下内容： （一）二线或以上ITP患者 1.治疗目标 提 升 血 小 板 计 数 且 稳 定 在 安 全 水 平 （ 一 般 建 议 ＞50×109/L）、防止严重出血事件，同时又不因过度治疗而引起严重不良反应，是目前监管机构评价ITP治疗药物有效性的共识，也是国内外诊疗指南推荐的治疗原则和目的。在慢性ITP中，治疗目标还应包括避免或推迟使用毒性更强或损伤更重的治疗方案（如非靶向性免疫抑制治疗或脾切除术），将糖皮质激素的使用剂量降至最低并缩短用药时间，从而获得持久疗效。 创新药物的研发应明确以患者为中心的临床获益目标，如血小板计数持续提升至安全阈值以上、降低出血事件发生率或改善生活质量等可测量且具有临床意义的终点；避免仅依赖替代终点而忽视患者临床获益。 2.临床试验总体设计 确证性临床试验建议采用随机、双盲、安慰剂对照设计。需要对试验参与者进行随机分组，选择合理的分层因素，包括是否接受脾切除术、基线血小板计数（如≥15×109/L、＜15×109/L）以及是否使用联合治疗等。关于对照组，也可结合创新药的作用机制、同靶点产品批准及临床应用情况、拟解决的临床问题、目标人群等，合理增加阳性药物对照组。通常情况下，需验证创新药优于安慰剂和/或阳性药物；如采用与阳性药物对照的非劣效设计，则需阐明理由，并明确非劣效界值的合理性。试验中阳性药物的用法用量应符合药品说明书及临床治疗指南。 临床试验的治疗期一般至少为24周，14周至24周是主要疗效指标的评估时间，也可基于药物作用机制以及药效达到稳态且持续一定时间等因素灵活制定明确的疗效评估周期，同时提供合理的支持依据。根据研究目的不同，在完成24周访视后，试验参与者可继续或转为接受试验药物治疗至最终试验完成，或者直接进入安全性随访期。在完成Ⅲ期临床试验主要疗效评估目标，以及满足安全性评价所需要的暴露量后，可以考虑进行长期安全性随访研究，以识别罕见不良反应、延迟发生的不良反应或长期使用面临的潜在风险。 3.目标人群及入排标准 建议重点关注目标人群入排标准中涉及年龄、疾病诊断、 病程、既往治疗史、治疗需求等内容，使纳入的试验参与者具有临床代表性。 临床试验中首选纳入≥18岁成人患者，排除其他继发性血小板减少症（其它疾病所致的血小板减少）。对于儿童ITP适应症的研发，需依据儿童疾病特点、药物研发相关技术指导原则，结合整体研发策略，适时开展，具体见下文儿童人群临床试验部分。 目标人群为既往至少经一种标准治疗无效或治疗后复发的，或者对标准治疗方案不耐受或反应不佳的慢性ITP患者，并且要求对既往治疗有应答史。糖皮质激素目前仍为首选标准治疗，因此对于既往治疗史，应必须经过糖皮质激素治疗无效、复发或耐药。激素治疗无效通常定义为标准剂量泼尼松（1mg/kg/d）治疗4周未达有效；激素治疗后复发指应用糖皮质激素治疗有效的患者在停药或减量的过程中出现血小板计数降至30×109/L以下；激素耐药指激素治疗无效或经3-6个月治疗,仍需泼尼松15mg（儿童泼尼松>0.2mg/公斤体重/天）及以上剂量才能维持血小板计数>30×109/L。需考虑近期接受的紧急治疗的影响，设置足够的洗脱期。 基线血小板计数通常要求为2-3个月内至少3次检测结果的平均值＜30×109/L，且每次均≤35×109/L，其中2次为筛选期内至少间隔3天以上的测定值。其余血细胞计数通常在正常范围之内，如存在出血症状，血红蛋白可以偏低，但应 ≥100g/L。基线状态WHO出血评分建议为0-1分，预计2周内无需紧急治疗。 某些情况下，可依据产品作用机制、临床定位及前期研究基础，适时推进纳入≥3个月病程的持续性ITP患者。但考虑持续性ITP的自然病程转归对疗效评估带来的影响，能否真