以患者为中心的中药新药临床研发技术指导原则

目录 二、适用范围..................................................................................2 （一）患者体验数据的收集.......................................................3（二）发现中药临床价值优势和定位........................................6 五、符合中药疗效特点的临床结局评价工具的应用与开发.......6 （一）选择已有的COA工具.....................................................7（二）改良已有的COA工具.....................................................7（三）开发新的COA工具.........................................................8（四）COA的应用......................................................................8 六、以患者为中心的中药新药获益-风险评估............................10 （一）使用COA的合理性与可靠性.......................................10（二）基于COA的临床获益考虑...........................................10（三）COA相关证据的重要程度............................................11（四）获益-风险的综合评估....................................................11 七、沟通交流................................................................................12 参考文献.......................................................................................12 一、概述 以患者为中心的药物研发理念正在被药物研发各相关方重视并逐渐应用于药物研发中。中医药理论以整体观为指导，以辨证思维来判断疾病的变化、转归及预后，形成了中医药具有多途径、多靶点、多层次的整体调节作用特点，并侧重从患者的症状、机体功能、生存质量、治疗满意度等维度评价中药疗效，与“以患者为中心的药物研发”理念相契合。因此，以患者为中心建立与中药临床实际相适应、充分体现中医药作用特点和优势以及患者临床获益的中药疗效评 价 标 准 和 方 法 ，如临 床 结 局 评 估 （Clinical OutcomeAssessment, COA），可以更好地解决中药疗效评价中存在的“削足适履”问题，也可以更好地反映中药在诊疗实践中发挥的实际作用特点。 中药新药研发鼓励以患者为中心，制定符合中药特点的评价指标，本技术指导原则旨在阐明以患者为中心的中药新药研发的总体原则和关键问题，指导申请人基于患者需求挖掘符合当前诊疗实际和中医药疗效特点的临床定位，在人用经 验研 究及 临 床 试 验 中 收 集 患 者 体 验 数 据（PatientExperience Data, PED），选择、开发、应用符合中医药特点的疗效评价工具，综合评估获益与风险，助力“说明白、讲清楚”中医药的疗效，为申办者开展以患者为中心的中药新药研发提供技术参考。 本技术指导原则提出的观点及要求仅代表监管部门当前的认识，随着科学研究进展和实践经验的不断积累，本技术指导原则相关内容将不断更新与完善。 二、适用范围 本技术指导原则适用于在当前诊疗实践中具有中医药治疗特点，存在广泛的、尚未满足的患者临床需求且具有行业共识的中药新药研发。适用于在药物研发过程中关注患者声音，融入患者体验数据，使用、改良或研发符合中医药疗效特点的COA作为研究终点评价工具的决策过程。 三、将以患者为中心的理念贯穿于中药新药研发全过程 以患者为中心的理念可贯穿于中药新药研发全过程。在中药新药研发立项阶段，通过调查倾听患者的声音，了解患者的实际临床需求和最关心的健康问题；通过人用经验信息等方式获取可靠的患者体验数据，确定获益最大化的目标人群，根据临床定位选择或开发符合中医药疗效特点的COA为研究终点的评价工具，定义具有临床意义的阈值，并对患者和研究者进行COA工具的使用培训。在人用经验研究、临床试验实施阶段，重视改善患者体验，减轻患者负担，包括精准的患者招募、充分的知情同意、方便患者的访视和药物送达、及时的安全性监测和告知等；在获益-风险评估方面，纳入患者对获益-风险评估的数据。在药物上市后阶段，不断积累患者治疗体验数据，包括真实世界诊疗环境下的患者体 验数据、患者的经济负担与精神负担数据等。 在整个研发周期中注重持续倾听患者声音、收集患者观点，并据此对后续研究策略和计划进行动态调整（如需要）。 四、收集患者体验数据与发现中药临床价值优势和定位 基于中医药整体调节等作用特点，中药新药研发临床定位除常用于促进疾病痊愈、延缓疾病进展、改善病情外，在治未病（如既病防变）、改善症状/体征和生存质量，尤其在改善患者最关注的单个或多个症状/体征等方面可发挥独特优势。 中药处方的中医药理论初步提示了中药组方的功能主治，包括预期的目标人群及治疗作用。在中药新药研发立项阶段或人用经验研究过程中，通过系统性收集可靠的患者体验数据，重点从患者角度了解其在中医药治疗过程中的核心需求，包括但不限于患者对疾病的感知、症状、机体功能与生存质量等方面的影响以及对中医药疗法的期望。明确患者在诊疗过程中最关心的问题，有助于判断拟定的临床定位是否与患者的治疗需求和目标相一致，是否符合临床诊疗实际，以及是否能够为患者带来获益。 （一）患者体验数据的收集 患者是疾病状态和药物治疗的直接感受者和体验者。患者体验数据是指由患者、患者家属、监护人、照护者等自愿提供的关于患者对疾病、状态及相关治疗的体验、观点、需 求和偏好等信息。 在中药新药研发及决策的全过程中，患者体验数据为研发与实施的重要考虑因素，纳入患者体验数据能够为开发符合患者需求的中药新药提供科学依据，确保其研发和上市过程更加契合临床实际需求。因此，准确、全面、科学地收集患者体验数据至关重要。 患者体验数据来源主要有两个方面，即医疗记录或临床研究数据和调查数据。前者主要反映患者的感受，包括病历数据、患者登记数据、疾病自然史研究数据和临床研究产生的COA数据；后者主要体现患者声音，一般通过调查手段获取，包括患者调查数据、患者核心组调查数据、患者的社会关系方（家属、照护者、患者组织/社团等）调查数据等，有时也可能需要了解临床医生的观点，例如通过对医生进行诊疗现状调查以了解现有治疗未满足的临床需求。 根据研究目的确定数据收集对象，应确保收集的数据能够代表真实的患者特征和治疗需求。患者代表应与目标人群特征基本一致，如具备明确的诊断和辨证标准等；对于目标人群可考虑包含使用过或尚未使用目标处方的患者，以充分反映不同人群的临床特征和治疗反应。 在以患者为中心的药物研发过程中，如涉及特殊人群，应重视该人群的患者声音。例如可通过与儿童及其监护人进行沟通，能够更好地理解他们的需求和期望，从而为制定更 符合儿童特征的研究方案提供宝贵的参考。 患者体验数据收集的内容包括：①疾病相关：疾病自然史（发病情况、临床表现、疾病进展和预后等）、疾病异质性、疾病亚型、中医证型等，患者最关注的症状或体征，生存质量等；②现有治疗手段相关：包括患者对于当前中、西医治疗的可及性、安全性和有效性方面的局限性、依从性、偏好信息等，未满足的临床需求等；③患者对于中医药治疗的预期获益及可接受的风险：患者对风险（如药物不良反应）、治疗不确定性（如是否能从治疗中获益）的接受程度以及对不同类型的治疗方式和给药方式的偏好性。 可根据不同数据来源采用相应的患者体验数据收集方法。医疗记录通常需要经过数据治理然后录入或导入数据系统，形成规范的分析数据集。临床研究数据如未按照注册研究的递交标准进行采集，则需要经数据治理过程形成规范的分析数据集。 调查数据来自于专门开展的调查。调查可分为线下调查和非线下调查两种类型。线下调查主要包括现场调查和核心组调查。非线下调查主要包括线上调查、电话调查、信函调查等。无论何种调查方式，都应根据调查目的制定调查计划，内容至少应包括：目的、研究类型、调查对象、入排标准、调查问卷设计、抽样框及抽样方法、调查方法、样本量、统计分析计划、质量控制、组织与实施等，其中调查问卷的设 计是关键。 为保证收集数据的质量，对数据收集对象（如患者、患者的代理方、医护人员等）进行规范的培训是非常必要的。 （二）发现中药临床价值优势和定位 通过患者体验数据的深入分析，能够有效帮助确定临床定位，发现患者在现有治疗中未被满足的需求，了解患者对症状缓解、功能改善及生存质量提升的实际期望。对数据的进一步分析有助于评估中药新药在满足这些需求中的作用和潜力。这种分析不仅能够确保研发的新药与患者需求相契合，还能为其临床应用提供重要的价值参考，帮助研发团队更精准地确定药物的主治病证和应用场景。 五、符合中药疗效特点的临床结局评价工具的应用与开发 中医药具有多靶点综合治疗的独特优势，因此，临床研究中以反映中医药疗效特点的COA为关键终点指标，是以患者为中心的中药临床研发理念的重要体现。COA可分为患者报告结局(patient-reported outcome，PRO)、医生报告结局(clinician-reported outcome，ClinRO)、 观 察 者 报 告 结 局(observer-reported outcome，ObsRO)和功能结局(performanceoutcome，PerfO)四种。在中医药领域，PRO量表是目前研究最多、使用最广泛的COA工具。 关于COA工具的选择，首选现有的、权威的、适用的 COA工具；如果认为现有的COA工具尚存在一些缺陷，可开展研究对其改良，并将改良COA工具用于人用经验研究、临床试验；如果无适宜的COA工具或现有COA工具存在重大缺陷，则需要研发新的COA工具。 （一）选择已有的COA工具 应根据目标主治病证、人群特征、临床研究设计、终点定位、临床获益概念（如患者的生存状况、感觉/症状、功能）等，选择已有的、权威的、经过临床验证的COA工具。所选的COA工具应符合目标人群，具有良好的度量性能（即足够的信度、效度和反应度），明确定义具有临床意义的阈值，在使用时具有可行性且不涉及知识产权问题，有规范的相关文件（如使用手册）或系统（如eCOA系统、相应的APP等）。 （二）改良已有的COA工具 如果现有的COA工具尚存在一些缺陷，可以考虑对其进行改良。以量表为例，改良内容包括量表结构的调整、维度和/或条目赋值的改变、修改条目的表述和/或应答、条目的增加或减少。原则上，COA工具的改良应仅限于小范围调整或变动，如果调整或变动范围较大，则需要考虑其他更合适的COA工具或研发新的COA工具。改良后的COA工具需要得到临床验证，其度量性能应与原COA工具相当方可应用。此外，还需要明确改良COA工具的适用人群和具有临床意义的阈值是否会发生变化。 原研COA工具如果是外语，一般需要翻译成中文才能使用。翻译过程除了语言的准确表达外，可能需要考虑文化调适等问题，此外，中文化后的版本也需要临床验证，应保证其度量性能与原研COA工具相当方可应用。具体可参见《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（试行）》。 （三）开发新的COA工具