小核酸行业系列报告（二）：肝脏之外：BeyondtheLiver

小核酸行业系列报告（二）：肝脏之外——Beyond the Liver:Knockin' on Extrahepatic Delivery's Door 周豫S1190523060002证券分析师：分析师登记编号： 戎晓婕S1190525070001证券分析师：分析师登记编号： 摘要 核心观点 ◼产业周期：小核酸跨越可成药里程碑，肝外递送开启新一轮价值跃迁。GalNAc肝脏递送技术的成熟，以及英克西兰（PCSK9）等重磅慢病RNAi药物的全球销售放量，标志着小核酸迈入商业化扩张周期。随着肝脏靶向陷入同质化红海竞争，行业核心焦点从“小核酸能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。 ◼技术矩阵：三大肝外递送路线演进。当前临床阶段管线中，AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证；POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段；脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。 ◼组织范式：靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显。不同组织的独特生物学屏障催生了多元化递送范式，肌肉围绕TfR1及αvβ6介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈；CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱，拓展阿尔茨海默病等大适应症；肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。 ★26H2进入密集的催化剂兑现期。1）Alnylam和Arrowhead迎来脂肪、CNS、肌肉、肝脏双靶点项目等数据的集中释放；2）Ionis三款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口；3）AOC上市申报在即，POC早期数据迎来关键更新。 ★未来，肝外递送的核心壁垒不仅在于效率提升，更在于能否搭建可复制、可横向扩展的组织特异性靶向递送体系。我们认为，递送平台承载技术复利，率先通关者有望主导下一代小核酸产业。 目录 ◼跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁 ◼寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析 ◼赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱 ◼平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期 ◼风险提示 肝外递送：小核酸从罕见病向慢病大药的核心跃迁 竞争突围 市场扩容 绕开靶点红海与专利壁垒 切入庞大患者基数的慢病蓝海 •肝脏靶点已拥堵（PCSK9、LP(a)、APOC3等），后来者差异化难度极高•Alnylam GalNAc L96结构核心专利预计2028年到期•肝外递送（AOC、C16、多肽偶联）绕开GalNAc壁垒，建立独占IP •小核酸慢病管理降维打击：一针维持半年，依从性远超传统疗法•降脂药英克西兰2025年销售$12亿（+57%），26Q1$4.52亿（+69%）•受众指数级跃升：CNS（5700万+）、脂肪（10亿+） 产业机遇 估值跃升 全球处于同一起跑线的窗口期 递送平台的技术复利与高溢价 •技术复利：平台一旦验证，可横向扩展至同一组织多个适应症，研发成本大幅摊薄•工业化属性：更短时间内完成先导筛选，管线成功率显著高于传统药物•肝外POC企业享极高技术溢价 •肝外面临血脑屏障、内体逃逸<1%等严苛挑战•全球均处早期探索阶段，尚无绝对垄断者，弯道超车窗口开启•近期国内外小核酸BD交易表明MNC/Pharma买平台而非买产品 市场扩容：突破肝脏局限，切入庞大患者基数的慢病蓝海 ◼小核酸药物具有慢病管理的天然优势。小核酸通过调控基因表达实现长效静默机制，可做到一针维持半年甚至更长时间的给药，能大幅提高患者依从性，在慢病治疗领域具有颠覆传统治疗模式的巨大潜力。以降血脂药物英克西兰（PCSK9 siRNA）为例，英克西兰2025年销售收入12亿美金（同比+57%），26Q1销售收入4.52亿美元（同比+69%），保持高速增长趋势。◼早期小核酸药物的商业化主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的罕见病（SMA、DMD等）。肝外递送一旦打通，可切入肥胖、阿尔茨海默病、心肌疾病、哮喘等庞大患者基数的大病种市场，受众基数的指数级跃升。 竞争突围：绕开高度拥挤的肝靶向红海与GalNAc专利壁垒 ◼肝脏靶点已聚集海量管线，Alnylam的GalNAc核心专利至2028年到期，后来者在肝靶向领域进行差异化竞争难度大，通过开发针对肝外的全新递送系统，企业可以绕开现有的GalNAc专利壁垒，建立属于自己的独占性IP。 •靶点：肝脏相关靶点如HBV、PCSK9、AGT、LP(a)等已聚集了大量的在研管线。•专利：Ionis等海外先驱企业几乎垄断了底层的化学修饰专利（如PS骨架、LNA等）；递送载体专利方面，LNP布局 较早且极为严密，较难绕开；Alnylam掌控着GalNAc核心递送结构（如L96三叉戟结构）的专利，以通式结构为主的US10131907B2预估到期日2028-08-24。Arrowhead是避开Alnylam专利的突破者代表，后续公司借鉴了Alnylam和Arrowhead公司的思路进行修改。 行业机遇：全球同一起跑线，新玩家弯道超车窗口开启 ◼肝外组织递送存在严苛的组织屏障与3E（Entry, Escape, Efficacy）生物学挑战，技术壁垒极高。但也因此，全球企业均处于早期探索阶段，尚无绝对垄断者，给了新进入者通过差异化突破实现弯道超车的机会。 •Entry（靶向积累与细胞摄取难度大）：肝外组织存在严密的生理屏障。例如，CNS受血脑屏障的严格保护，限制了绝大多数系统给药分子的进入；肺部具有厚实的黏液层和纤毛清除机制；肌肉组织缺乏类似肝脏那样的组织通透性。•Escape（内体逃逸效率不足1%）：这是目前最大的生物学瓶颈。小核酸药物进入细胞后通常被困在内体中并面临被溶 酶体降解的命运，由于肝外组织的药物蓄积量远低于肝脏，低下的逃逸率难以产生足够的药效。•Efficacy（体内药效与安全性的平衡）：小核酸在体循环中不仅面临核酸酶的降解和肾脏的快速清除，还容易引起非特 异性的免疫反应或脱靶毒性。要实现长效的基因沉默，需要在复杂的化学修饰和递送载体之间找到完美的平衡。 估值跃升：肝外平台享技术复利与高估值溢价 ◼小核酸具备极强的管线横向延展与市场扩容能力：递送平台一旦在某一组织打通，就能迅速实现“一靶多药”或“一组织多病”的管线扩展。例如，Avidity和Dyne等公司利用AOC肌肉递送系统，快速平行推进了针对杜氏肌营养不良（DMD）、1型强直性肌营养不良（DM1）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等多种肌肉罕见病的管线。◼平台估值溢价：率先在肝外实现概念验证的企业将掌握定价权，获得巨额溢价，例如，专注AOC肌肉递送的Avidity被 诺华以120亿美元高溢价收购。 图表5：率先实现肝外递送的企业享有极高技术与平台溢价 肝外靶向—概念验证与平台溢价 肝脏靶向—性价比与速度 技术特征： 技术特征： 处于早期探索阶段，跨组织递送构成极高的核心技术护城河。 GalNAc平台高度成熟，底层技术在国内已具备广泛验证基础。 交易核心： 交易核心： 合作对价相对较低，Pharma更看重管线推进速度与末端商业化成本控制。 率先实现CNS/肌肉等肝外器组织突破的企业，享有极极高平台溢价和交易对价。 目录 ◼跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁 ◼寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析 ◼赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱 ◼平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期 ◼风险提示 三大肝外递送技术：抗体偶联、脂质偶联、多肽偶联 AOC：借助抗体靶向递送，领先产品步入上市申请阶段 ◼寡核苷酸偶联抗体（AOC）将寡核苷酸（siRNA或ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性抗体（及其各种形式）上，实现小核酸药物向肝外组织的靶向递送。AOC具有多项优势： •特异性高，实现对肌肉、中枢神经系统等肝脏外组织/细胞的有效递送。•灵活适配，可偶联不同类型的寡核酸，如siRNA适合沉默致病基因、PMO适合修复剪接异常。•半衰期长，促进治疗持续性，降低给药频率，提升依从性。•生产工艺稳定，易规模化。 ◼AOC龙头企业：1）Avidity被诺华以120亿美元收购，首发产品AOC-1044预计26Q2递交上市申请；2）Dyne的首发产品DYNE-251于2026年5月向FDA递交上市申请。 POC：多肽偶联，处于早期临床探索阶段 ◼POC（Peptide-Oligonucleotide Conjugate）由多肽与寡核苷酸偶联而成，处于早期数据积累中。POC设计结合多肽在细胞穿透、受体介导内吞及组织靶向方面的优势，以及寡核苷酸对致病基因的调控能力。与AOC相比，POC分子量更小，免疫原性通常更低，细胞穿透能力强，有望实现更高的摄取效率和内体逃逸能力。POC目前包括： •穿膜肽（Cell-Penetrating Peptide，CPP）由5到40个氨基酸残基组成，通常为阳离子或两亲性的多肽片段。其核心优势是能够穿过细胞膜，高效促进细胞内各种有效载荷的运输，进而有效地将小核酸递送至目标部位。其分为线性CPP（如PepGen的EDO平台）和环状CPP（如Entrada的EEV平台）。 •细胞靶向性肽（CTP），这类多肽能够特异性与某些组织上高度表达的受体（如转铁蛋白1、avβ6）结合。通过这些受体的高效内吞和溶酶体逃逸机制，CTP能够实现对特定器官的靶向递送。 C16：以脂为舟，将RNAi疗法扩展至肝外 ◼2′-O-十六烷基（C16）是Alnylam开发的脂质偶联递送技术，其核心设计是在siRNA分子连接一条脂肪酸链（2′-O-十六烷基），该修饰的疏水性显著增强了siRNA的亲脂性，从而改善其与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用，提升了药物进入细胞的能力以及内体逃逸效率，实现针对CNS、眼睛及肺部靶标安全、有效且持久的沉默。 ◼2022年Alnylam科学家发表文章详细说明C16-siRNA偶联技术（siRNA分子核糖的2′位连接十六烷基脂质）。 目录 ◼跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁 ◼寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析 ◼赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱 ◼平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期 ◼风险提示 肝外组织靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显 肌肉领域：AOC临床路径清晰，POC早期数据惊艳 ◼小核酸药物在肌肉领域的探索，聚焦遗传性肌肉罕见病，主要为“抗体vs多肽”的技术路线博弈。 •AOC，Avidity采取TfR1抗体，AOC-1044预计26Q2递交BLA；Dyne采取TfR1Fab片段，DYNE-251已递交BLA。•POC，Sarepta/Arrowhead SRP-1001及SRP-1003采取avb6整合素肽偶联，临床1期SAD数据显示出优异的递送效率；穿透肽偶联尚需要更多临床数据验证。 Avidity（AOC-1044）：DMD44疗效优异，预计26Q2递交上市申请 ◼杜氏肌营养不良是（DMD）一种X染色体隐性遗传疾病，以神经肌肉退行性变为特征，在美国约有12,000名患者，在欧盟约有16,000名患者。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，该基因位于染色体Xp21.2上，包含79个外显子和78个内含子，目前暂无针对外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）疗法获批上市。◼AOC-1044是由TfR1单抗、Linker以及靶向Exon-44的PMO组成，旨在将PMO递送至骨骼肌，通过特异性跃过外显