新兴生物技术专题报告：从肿瘤免疫治疗迭代看PD-1/CTLA-4/VEGF三抗

PD-1/CTLA-4/VEGF三抗研报总结

肿瘤免疫基础

肿瘤免疫逃逸机制主要包括抗原识别障碍、主动免疫抑制、免疫检查点调控和肿瘤微环境重塑。其中，PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路是免疫检查点调控逃逸的关键机制，而VEGF通路则通过驱动异常血管生成促进肿瘤微环境重塑，共同构成肿瘤逃避免疫监视的关键通路。

IO 2.0时代：双抗、三抗重塑肿瘤治疗新格局

临床痛点

IO 1.0时代以PD-1、CTLA-4等单一免疫检查点单抗为代表，存在单药有效率偏低、原发及继发耐药普遍、获益人群有限等痛点，多数实体瘤客观缓解率集中在10%-25%区间。

PD-1/CTLA-4/VEGF三抗的定位

IO 2.0时代以双抗、三抗等多特异性分子为核心，形成免疫检查点抑制+抗血管生成、多通路免疫抑制、免疫+ADC等五大技术方向。PD-1/VEGF双抗率先实现临床突破，PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体整合免疫检查点逃逸、T细胞活化、血管生成三重机制，有望达成1+1+1＞3的治疗效果，成为下一代肿瘤免疫治疗的底座分子。

分子设计：CS2009

基石药业CS2009采用“2+1+1”非对称结构设计，通过VEGF臂实现肿瘤微环境精准富集，CTLA-4单价低亲和力设计降低外周免疫毒性。其三重抗肿瘤机制包括：阻断CTLA-4促进T细胞初始激活；阻断PD-1恢复效应T细胞功能；阻断VEGFA抑制肿瘤血管生成、改善T细胞浸润。

临床数据

CS2009临床I期数据显示，安全性显著优于同类双抗及联合方案，3级以上TRAE、3级以上irAE、以及VEGF相关TRAE的发生率分别为13.9%、4.2%、2.8%。疗效方面呈现明显剂量依赖性，整体疾病控制率超70%，在多个瘤种中展现出明确抗肿瘤获益。最新临床数据显示，CS2009单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%非小细胞肺癌的ORR高达90%、DCR达100%，在非透明细胞肾细胞癌、软组织肉瘤等对PD-1单抗不敏感的冷肿瘤中亦展现强劲活性。

研究结论

PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体有望成为下一代肿瘤免疫治疗的底座分子，CS2009作为进度较快的该领域药物，展现出良好的安全性和广谱抗肿瘤潜力，具备攻克耐药肿瘤的潜力。