siRNA药物深度报告（一）：递送破局，范式革新，加速推动成药革命

产业研究中心 递送破局，范式革新，加速推动成药革命——siRNA药物深度报告（一） 摘要： 丁丹(分析师)0755-23976735dingdan@gtht.com登记编号S0880514030001 半导体材料系列（三）：12英寸硅片引领大尺寸化趋势2026.04.09【深度】2026年一季度A股并购市场复盘及后续投资展望2026.04.03奇点来临，AI科技使能的AI分身加速驱动并放大人类的价值实现2026.03.17央地同频：2026年两会重点区域战略布局研究2026.03.12“两会”绘蓝图，“十五五”新征途——2026年医药产业政策展望2026.03.12 siRNA药物历经起伏，当前进入蓬勃发展阶段。siRNA作为带负电荷的生物大分子，难以穿透细胞膜，且易被组织和血浆内源性核酸酶降解，稳定性与靶向性不足是其进入低谷期的核心原因。2012年GalNAc-siRNA技术诞生，实现小核酸肝内递送突破，推动行业进入蓬勃发展阶段。当前，肝外部位递送正持续探索、创新成果不断；同时，核酸药物正从罕见病向慢病跃迁，市场规模将进一步扩大。此外，针对复杂疾病多基因失调的特点，多靶点siRNA也处于探索阶段，整体发展历程与抗体药物较为接近。 siRNA早研管线较多，BD交易活跃度高。截至2026年1月，全球共上市23款核酸药物，其中8款为siRNA药物。核酸药物销售规模正快速攀升，据Frost&Sullivan数据，2024年全球核酸药物市场规模达57亿美元，预计2029年将增至206亿美元。目前，全球核酸药物临床试验以早期阶段为主，2期及更早期试验占比达88.8%，靶点与适应症分布相对分散。BD交易亦偏向早期管线，整体交易活跃，国内license-out管线已近10笔，2026年以来，圣因生物、瑞博生物、前沿生物等企业已成功达成BD交易，交易总金额分别达15亿美元、44亿美元、9.63亿美元。 siRNA药物商业化受多重因素影响，潜力可期。siRNA药物对传统药物的替代，取决于给药频率、疾病特征与支付价格等多重因素。在高未满足需求驱动下，转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）领域创新药商业化潜力突出，其中siRNA药物Amvuttra 2025年销售额已超23亿美元；而降脂等慢病场景，受价格因素及患者长期用药习惯影响，Inclisiran渗透速度相对平缓，这是行业自身特点所致，但长期仍具备较大发展潜力。 风险提示：技术转化不及预期，后续临床试验失败风险。 目录 1.二十余年探索历程，siRNA曙光显现...............................................................31.1.核酸药物带来治疗范式革新，蓬勃发展态势向好....................................31.2.解决化学稳定性和递送效率是核酸药物开发的永恒主题........................61.2.1.核酸药物化学修饰：增强稳定性、提高疗效.....................................61.2.2.核酸药物靶向递送：增强递送效率.....................................................71.2.3. siRNA技术方向：肝递送成主流，肝外尚为蓝海..............................91.3. siRNA成药性强，研发周期显著缩短.......................................................121.4. siRNA给药频次低，用药依从性有望提升...............................................132. siRNA正处于商业化爆发前夜.........................................................................152.1.与抗体药物发展历程相比，siRNA正处于爆发前夜..............................152.2.获批上市：已有23款核酸药物上市，市场规模快速增长....................172.3.临床试验：多处于早期阶段，适应症较为分散......................................192.4.全球医药产业看好核酸药物，相关交易不断涌现..................................212.5.不同疾病场景，siRNA药物商业化节奏有所差异..................................243.风险提示............................................................................................................26 生物制造是“十五五”规划的未来产业之一，核酸药物高度契合国家前沿创新与慢病治疗战略。“十五五”规划明确提出，系统构建未来产业全产业链培育体系，推动生物制造等前沿赛道成为新的经济增长点；在生命科学与生物技术、重大疾病防治两大前沿科技方向，重点部署基因编辑、分子精准递送、细胞编程与调控、重大高发慢病创新药研发等关键技术攻关。小核酸药物作为生物制造与现代生物技术深度融合的代表性方向，高度契合“十五五”两大核心攻关主线：一方面，分子精准递送、核酸序列设计、生物大分子合成制造，对应规划重点突破的分子精准递送、生物制造底层技术体系；另一方面，高血脂、淀粉样变性等慢性慢病、重大代谢类疾病，正是规划明确要求攻坚的高发慢性病防治领域。依托长效递送、靶向沉默、长周期给药的差异化优势，siRNA类创新药，有望成为我国生物制造产业落地转化的重要载体之一。 1.二十余年探索历程，siRNA曙光显现 1.1.核酸药物带来治疗范式革新，蓬勃发展态势向好 核酸药物可作用于不可成药靶点，带来治疗范式革新。开发能够与致病蛋白质有效相互作用的疗法仍是现代医学面临的最大挑战之一。在约20000种人类蛋白质当中，传统小分子变构抑制的特性有限，仅能够靶向约15%的可成药蛋白；抗体药物一定程度上扩展了靶向范围，但仍局限于细胞表面蛋白质，无法触及占人体蛋白质总量约80%的细胞内蛋白质，这使得绝大多数疾病相关的蛋白质被认为无法成药。遗传学中心法则指出，核酸携带人类遗传信息，在生长、发育和繁殖等生命过程中发挥关键作用。与传统的作用于蛋白质的小分子和抗体药物不同，大多数核酸药物直接调控基因表达，具有更广泛的靶点范围。如siRNA通过简单的碱基配对机制，可沉默此前认为不可成药的靶点。这对于解决难以用传统药物靶向的蛋白质缺陷基因尤为有价值，在治疗罕见病、慢性病、传染病及其他代谢疾病显示出巨大的应用潜力。 核酸药物开发周期短、成功率高、给药频率低，渗透空间广阔。核酸药物由于可编程性，在高通量化学合成、体外筛选和体内验证的流线型平台的支持下，通常具有极短的开发周期且临床转化性高，导致其研发管线的平均总成本显著低于传统药物管线。在明确安全有效的组织递送化学结构后，开发针对同一组织的后续药物的成本和时间将显著降低，对未来药物的开发将具有深刻影响。此外，核酸药物，如siRNA低频率给药方案和数月的持久性，将有望提高患者依从性，为患者带来更广泛的受益。 siRNA药物经历泡沫与低谷，目前正蓬勃发展。1998年，Andrew Fire和CraigMello报道双链RNA（dsRNA）在秀丽隐杆线虫中具有强大的基因沉默作用，他们将这一发现命名为RNA干扰（RNAi）。RNAi也迅速被用于抑制小鼠体内丙型肝炎病毒复制，成为siRNA介导的体内基因沉默的最早证据。2006年，AndrewFire和Craig Mello因RNAi技术获得诺贝尔生理学或医学奖。2010年，RNAi的人体试验首次开展。最初，siRNA的稳定性、免疫原性、脱靶效应、安全性和递送系统等方面存在多种问题，一度陷入低谷。2012年，GalNAc-siRNA技术诞生，实现了小核酸肝内递送的突破。2018年FDA批准了首款siRNA药物patisiran（LNP递送），重新点燃医药界对核酸药物的兴趣。2019年，首个GalNAc-siRNA药物Givosiran获得FDA批准上市，小核酸进入蓬勃发展阶段。除了肝内递送外，产业界还在积极探索肝外递送，创新成果不断。 核酸药物发展正在经历从罕见病到慢病的跃迁。理论上，任何由单个基因或几个基因就可以控制的疾病，都可以用核酸药物解决，因此核酸药物在罕见病领域取得长足进展，如ASO和siRNA在ATTR-PN、ATTR-CM、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、1型原发性高草酸尿症、血友病、遗传性血管性水肿、肌萎缩侧索硬化症、家族性高乳糜微粒血症等多个罕见遗传性疾病方面均已有上市产品。然而，更大的市场在慢病，目前已有inclisiran在高脂血症成功上市，其余多款产品 正处于临床阶段，核酸药物正经历从罕见病到慢性病的跃迁。 根据作用机制，核酸药物可分为三大类，siRNA和ASO最为成熟。（1）靶向核酸：通过促进或抑制翻译来调控蛋白质表达，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）等；（2）靶向蛋白质：主要包括适配体（Aptamer），直接与靶蛋白特异性结合，作用机制类似于抗体；（3）表达蛋白质：例如体外转录的mRNA，在体内产生特定蛋白质以发挥生物活性。目前，ASO和siRNA发展最为成熟，其余作用机制上市品种仍较少，处于探索阶段。 1.2.解决化学稳定性和递送效率是核酸药物开发的永恒主题 核酸药物面临稳定性及靶向性不足等挑战。核酸药物为带有负电荷的生物大分子，难以穿过细胞膜进入细胞；此外，也容易在血浆和组织中被内源核酸酶降解。进入细胞的少量核酸药物也经常被内体捕获，从而被溶酶体降解，这些极大限制了核酸药物的发展和应用。通过修饰核酸结构，稳定核酸药物性质并避免被免疫系统识别；或利用递送系统，帮助其穿过细胞膜并确保定位于特定的亚细胞区室是两种主要的解决核酸药物应用的策略。因此，核酸药物的修饰改造以及高效、安全、靶向递送系统的开发已成为核酸药物研发的重点。 对核酸药物进行化学修饰，可提高其疗效和稳定性，同时降低毒性和免疫原性。使用最广泛的修饰方法包括骨架修饰（如硫代磷酸酯PS）、核糖修饰（如2'-MOE、2'-OMe）、核苷酸碱基修饰。多种ASO和siRNA采取PS/2'-MOE，或PS/2'-OMe协同修饰，在减少PS修饰带来的副作用的同时可显著改善理化性质。 1.2.2.核酸药物靶向递送：增强递送效率 开发高效精准的靶向递送系统是核心。完全化学稳定的siRNA本质是无效的，会被肾脏快速清除，因此，将核酸药物精准递送至靶器官是当下亟待解决的问题。LNP和偶联物是两种主要的核酸药物递送方法。LNP开发历史悠久，是最早在人类中证明有效基因沉默的方法之一，也是首个已获批siRNA药物patisiran的构建基础，但LNP体内持久性有限。2012年，GalNAc偶联技术诞生，可将siRNA或ASO精准递送至肝脏，带来核酸药物的繁荣发展。尽管肝递送目前已应用于急性肝卟啉症、1型原发性高草酸尿症（PH1）、ATTR-PN/CM、血友病等一系列罕见遗传病和高脂血症等代谢性疾病当中，但肝外靶向仍有广阔空白市场值得积极探索。 数据来源：RNAi-based drug design: considerations and future directions 1.2.3.siRNA技术方向：肝递送成主流，肝外尚为蓝海 GalNAc靶向肝脏ASGPR，已成为主流肝递送平台。在肝脏靶向治疗中，LNP被首次应用于patisiran，该药也是唯一采用该技术上市的siR