延续心血管优势，核酸药物递送加速破局

产业研究中心 延续心血管优势，核酸药物递送加速破局 摘要： 丁丹(分析师)0755-23976735dingdan@gtht.com登记编号S0880514030001 siRNA在调控血脂方面疗效显著。心血管领域是siRNA药物探索最为深入的慢病领域之一，一项荟萃分析研究了siRNA在治疗高甘油三酯症和混合性血脂异常中的疗效和安全性，结果显示siRNA疗法在降低高甘油三酯血症和混合性血脂异常患者的甘油三酯水平、改善血脂谱方面疗效显著。靶向APOC3的疗法主要降低甘油三酯并升高高密度脂蛋白胆固醇，而靶向ANGPTL3的疗法可实现更广泛的血脂调节，包括显著降低低密度脂蛋白胆固醇。两种疗法均具有良好的安全性。另一项综述对靶向Lp(a)的疗法进行了系统性分析，越来越多证据表明Lp(a)升高与ASCVD等多种疾病风险相关，但目前尚无专门降低Lp(a)的疗法获批，现有降脂疗法，如PCSK9单抗、Inclisiran、烟酸等仅使Lp(a)水平下降20-30%，而siRNA、ASO等新型疗法可使得Lp(a)水平下降80-90%，部分方案实现了几乎完全抑制，且具有良好的安全性，未来研究进展值得期待。 四大增长极经济与产业洞察报告（2025）——川渝篇2026.02.10四大增长极经济与产业洞察报告（2025）——粤港澳篇2026.02.08四大增长极经济与产业洞察报告（2025）——京津冀篇2026.02.05AI时代的热管理革命：从液冷系统看冷却液的发展趋势2026.01.27通航动力产业深度：国产替代，道阻且长——低空经济系列（九）2026.01.19 核酸药物的肝外递送仍是重大挑战，基于肽、抗体、脂质的寡核苷酸CNS递送正持续突破。核酸药物在CNS领域的应用受到越来越多关注，但是由于血脑屏障的存在，以及核酸药物分子尺寸大、电荷高等特性，向中枢神经系统递送仍是一项重大挑战。发表在Advanced Drug Delivery Reviews上的文章系统综述了3种CNS递送策略，包括基于肽的寡核苷酸递送策略、基于抗体的寡核苷酸递送策略以及基于脂质的寡核苷酸递送策略，通过偶联或缀合肽、抗体或脂质，经过一系列工程化改造，目前已有多项研究在包括阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病等取得突破性进展。此外，在肌肉组织递送方面，近期del-desiran（AOC1001）取得可喜进展，de l-desiran是诺华120亿美元收购Avidity后获得的一款AOC，为靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的单抗与siRNA偶联而成，1/2期研究成果发表于T henew england journal of medicine，结果显示其可递送至肌肉组织，显著降低DMPK mRNA。 基于AI优化脂质纳米颗粒并进行核酸药物的递送是新兴探索方向。一项发表在Cell上的研究介绍了LUMI-lab——一款高效、数据利用率高的分子自主发现与优化平台，LUMI-lab自主合成并筛选了1700余种脂质纳米颗粒，并筛选出在人支气管细胞中具有增强型mRNA转染效能的可电离脂质，同时发现溴化脂质尾基是提升mRNA递送效率的关键结构特征。无独有偶，一项发表在Advanced Materials上的研究，也开发了一种机器学习辅助优化的脂质纳米颗粒，用于协同递送p53mRNA（mp53）和Nrf2siRNA（siNrf2），以逆转索拉非尼耐药，在索拉非尼耐药HCC小鼠模型中，该靶向LNP显著抑制了肿瘤生长，验证了其强效抗肿瘤作用。以上研究凸显了人工智能驱动的机器人系统在推动下一代RNA递送技术发展中的潜力。 风险提示：技术转化不及预期，后续临床试验失败风险。 目录 1.靶向Lp（a）的新兴疗法：降低心血管风险的前沿进展.............................32.小干扰RNA（siRNA）疗法治疗高甘油三酯血症和混合性血脂异常的疗效与安全性：一项最新的系统综述和荟萃分析...................................................73.用于改善寡核苷酸疗法向中枢神经系统递送的生物偶联物.........................94. 1型肌强直性营养不良的抗体-寡核苷酸偶联药物......................................185. LUMI-lab：一款基础模型驱动的自主化平台，助力mRNA递送用可电离脂质的设计和发现.............................................................................................206.优化脂质纳米颗粒用于mRNA和siRNA治疗药物的共递送，用于难治性肝癌................................................................................................................227.风险提示....................................................................................................25 2026年初以来，核酸药物领域BD频出，全球及中国重磅催化剂不断，科研成果精彩纷呈，我们就近期核酸药物重磅研究进行介绍，包括广受关注的心血管领域进展、中枢神经系统递送、AI在核酸药物领域的应用等方面，以期为产业界和投资界提供参考。 1.靶向Lp（a）的新兴疗法：降低心血管风险的前沿进展 标题：Emerging therapies targeting lipoprotein(a): the next frontier in cardiovascularrisk reduction 发表期刊：Frontiers in Medicine（2025年12月18日） 作者：Ibrahim S. Alhomoud 摘要： Lp(a)是一种由遗传决定的脂蛋白颗粒，由apoB-100通过二硫键与apo(a)共价连接而成。Lp(a)颗粒富含氧化磷脂（OxPLs），与低密度脂蛋白（LDL）相比，具有更强的致动脉粥样硬化和促炎特性。遗传和流行病学证据表明，Lp(a)水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄独立相关。然而，目前尚未有专门降低Lp(a)或被证实可减少心血管事件的药物疗法获批。ASO（如pelacarsen）、siRNA（如olpasiran、lepodisiran和zerlas iran）以及口服小分子Lp(a)抑制剂（如muvalaplin）已显示出能显著降低循环中Lp(a)浓度，通常降幅达80%-90%，部分研究中的降幅接近或实现了近乎完全抑制。当前的遗传和模型证据表明，要获得显著的心血管益处，Lp(a)水平至少需绝对降低50mg/dL。目前正在进行大规模结局试验，以评估这些新兴疗法对心血管和瓣膜结局的影响。早期研究结果显示，它们对氧化磷脂和血管炎症具有有益作用，表明其具有更广泛的抗动脉粥样硬化潜力。随着这些药物逐步走向临床应用，常规的Lp(a)检测和风险分层将对个性化心血管预防变得日益重要。本综述总结了Lp(a)的分子生物学特征，强调了现有疗法的局限性，并探讨了新兴的基于RNA和小分子的治疗方法，这些方法有望重新定义残余心血管风险的管理。 （1）Lp(a)的结构与生物化学特性 Lp(a)是一种类似LDL的颗粒，由apoB-100通过二硫键与apo(a)共价连接而成。apo(a)与纤溶酶原具有结构同源性，但缺乏多个功能结构域。apo(a)成分包含10种不同的kringleIV亚型（KIV-1至KIV-10）、一个kringleV结构域和一个无活性的类蛋白酶结构域。KIV-2结构域存在显著的拷贝数变异，这对apo(a)的分子大小和循环中Lp(a)水平均有重要影响。apo(a)亚型的大小反映了KIV-2的拷贝数，且与血浆Lp(a)浓度呈负相关；KIV-2重复序列较少的个体产生的apo(a)亚型更小，分泌效率更高，导致循环中Lp(a)水平更高。 数据来源：Emerging therapies targeting lipoprotein(a): the next frontier in cardiovascular riskreduction （2）Lp(a)在心血管疾病中的致病机制 Lp(a)通过三种主要致病途径成为动脉粥样硬化性心血管疾病的关键介质。首 先，Lp(a)具有促血栓形成作用，这主要归因于apo(a)与纤溶酶原的结构同源性，这种同源性会干扰纤溶过程并促进血栓形成。其次，Lp(a)具有致动脉粥样硬化性，其类似LDL的部分有助于胆固醇在动脉内膜沉积。第三，Lp(a)的类似LDL部分和apo(a)的kringleV结构域均携带OxPLs，是血浆中OxPLs的主要载体。这些氧化脂质会引发血管炎症、促进单核细胞募集、加速动脉粥样硬化形成，并导致斑块不稳定。以摩尔计，Lp(a)的致动脉粥样硬化效力约为LDL的5-6倍，这主要得益于其富含OxPLs以及显著的促炎潜力。 （3）Lp(a)升高患者的临床管理 Lp(a)升高的管理需要综合方法，包括精确的心血管风险评估、生活方式优化以及对可改变风险因素的积极控制。在一级预防中，Lp(a)检测可作为传统ASCVD风险评估的辅助手段，尤其是对于有早发ASCVD家族史或CAC评分升高的个体。尽管目前Lp(a)被视为风险增强标志物，但随着正在进行的Lp(a)降低药物试验公布结果，预计它将成为一个治疗靶点。对于已确诊ASCVD的患者，Lp(a)升高凸显了在二级预防中积极降低残余风险的必要性。迄今为止，尚未有专门获批用于降低Lp(a)浓度的药物。现有降脂疗法对Lp(a)的影响各不相同，且总体上不足以显著降低与Lp(a)相关的心血管风险。 （4）新兴的Lp(a)降低疗法 针对Lp(a)的新兴疗法通过三种主要作用机制发挥作用。 反义寡核苷酸（ASO），如pelacarsen，由单链核苷酸与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联而成，GalNAc可通过去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）促进向肝细胞的靶向递送。一旦进入细胞内，这些药物与LPA信使RNA杂交形成双链体，招募核糖核酸酶H（RNaseH），导致信使RNA链的选择性切割，从而抑制apo(a)蛋白的合成。小干扰RNA（siRNA），包括olpasiran、lepodis iran和zerlasiran，遵循互补途径。这些双链、GalNAc偶联的分子在细胞内被加工，其中反义链被整合到RNA诱导沉默复合体（RISC）中，随后引导其与LPA信使RNA结合并进行切割和降解，从而沉默apo(a)的产生。除了这些基因沉默策略外，muvalaplin通过破坏Lp(a)颗粒组装引入了第三种机制。作为首个口服小分子Lp(a)抑制剂，muvalaplin可阻止apo(a)与apo( B)的结合，从而阻断成熟Lp(a)复合体的形成。 数据来源：Emerging therapies targeting lipoprotein(a): the next frontier in cardiovascular riskreduction 这些治疗方法已显示出显著的疗效，可使循环中Lp(a)浓度降低约80%-90%，部分方案实现了近乎完全抑制。然而，这些生化指标的降低是否会转化为心血管事件的显著减少，仍有待大规模结局试验的结果来确定。尽管如此，早期临床研究报告称，所有类别的这些研究药物均具有良好的安全性。轻度注射部位反应是最常见的不良事件。仍需要长期使用数据来更明确地了解这些新兴疗法的总体安全性。 2.小干扰RNA（siRNA）疗法治疗高甘油三酯血症和混合性血脂异常的疗效与安全性：一项最新的系统综述和荟萃分析 标 题 ：Efficacy and safety