提高在欧盟境内发展业务的效率：更顺畅地提交临床试验申请（CTA）策略

更顺畅地提交临床试验申请（CTA）策略 简介 SINAN B. SARAC，医学博士 欧盟(EU)的公民数量超过4.48亿，1因此我们有大量机会为患者服务以及开展有望改变人们生活的临床研究。但对于全球医药申办方和医疗设备制造商来说，欧盟不仅是一个关键市场，也是一个错综复杂的市场。每个成员国各自采用受国家特定立法管辖的监管程序，这要求申办方配合多个监管机构和伦理委员会，使用不同的语言提交文件，并处理各国之间在医疗标准和报销政策方面的差异。 这些变化有助于确保药物和医疗器械的安全与疗效。但这些变化也是让许多申办方感觉受挫的根源，部分原因在于文件要求增加，并且需要与多个相关成员国(MSC)接触，而这些成员国的流程并未完全协调。 鉴于欧洲市场的重要性，每家生物制药组织都需要制定策略，以应对欧盟不断变化的监管环境。 了解欧洲临床试验格局：着重关注EU-CTR 自1995年成立以来，欧洲药品管理局(EMA)始终负责协调各个国家监管机构的工作，最终目的是让有需要的人更容易地获得医疗产品。为了支持EMA简化审批流程、减少冗余工作，欧盟最近推出了一些对监管格局的改革，包括实施： 为了说明申办方如何成功解决此问题，我们将EU-CTR的实施作为示例。这项法规于2022年1月31日生效，或许是近期最广为人知的变更，其目的是统一各成员国关于临床试验的提交、评估和监督的流程。在此法规生效日期之后提交的新试验申请必须符合所有EU-CTR流程。对于正在进行中的研究，法规留出了过渡期，要求在2025年1月之前全面遵循。 欧盟临床试验法规(EU-CTR)联合临床评估的第一阶段欧盟医疗器械法规(EU-MDR)欧盟体外诊断法规(EU-IVDR)即将开启的欧盟药品立法改革 该法规的核心是临床试验信息系统(CTIS)，这是欧盟的临床试验申请(CTA)和授权中心门户。该门户为提交临床试验信息提供了单一入口点，并促进了申办方与MSCs之间的协作。EU-CTR还引入了统一的提交流程，允许申办方为所有国家/地区提交同一份申请资料，然后采用经过协调的评估程序。因此，一个国家的监管机构和国家道德委员会就CTA发布了一项联合决定。 该法规还包括新的文件编制和透明度要求，部分目的在于增强参与者、患者和公众的信心。这些要求包括强制性注册和结果报告，以及保护申办方商业保密信息(CCI)的举措。此外，该法规简化了安全报告，并提供了报告可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)的统一流程。 本报告中，我们将探讨适应EU-CTR的长期成功策略。我们还得出了一些原则、经验和建议，这些内容可应用于所有开发项目，以应对欧洲不断变化的监管环境中的潜在复杂性。 EU-CTR采用一种适应风险的方法，确保监管要求与试验的潜在风险相称。这与加强患者保护措施相平衡，包括加强知情同意，以及特别保护弱势群体的规定。 SINAN B. SARAC，医学博士精鼎医药高级副总裁欧洲法规战略负责人 对于当前法规的看法 在精鼎医药旗下咨询公司Health Advances开展的访谈中，申办方提出了有关EU-CTR的三个主要问题。2 更长的时间表。根据传闻，新法规导致CTA批准时间显著延长。一家美国生物技术公司的领导表示：“在EU-CTR落地实施之后，在欧盟开展研究的启动时间几乎延长了一倍，从最初的三到四个月的时间表延长到现在的六到八个月。” 我们的观点：根据我们的经验，时间表并没有延长一倍。与先前指令下的时间表相比，在部分国家，EU-CTR的实施反而加速了CTA审批。这些国家包括罗马尼亚、波兰、保加利亚和希腊。但在德国、法国，西班牙和意大利，这个时间表并未得到明显改善。 更高的复杂性。虽然欧盟的CTA一直很复杂，但EU-CTR的管理要求给申办方带来了额外负担。常驻欧洲的一位生物技术主管表示：“新规则要比以前更加繁琐，也更加具有官僚主义特色，需要投入更多精力来开发档案准备文件。” 我们的观点：CTIS门户在初期确实需要投入大量时间进行设置和培训，用户偶尔会遇到技术问题和系统停机。但我们认为，从提交纸质文件或CD-ROM光盘的做法转向电子门户确实存在优势，从长期角度来看，这能提高效率。CTIS还提供即时接收确认，简化提交跟踪和管理，并让利益相关者之间的协作更加轻松。总体而言，积极主动地提早规划档案开发工作也能控制管理复杂性。 繁重的透明度要求。一旦研究申请获批，其提交的文件将成为公开可获取的文件。EU-CTR允许删减商业保密信息，但申办方仍然担心知识产权的保护问题，尤其是在处于早期阶段的研究中。“总体而言，这些公司希望删减的信息要多于欧盟监管机构希望删减的信息，而这种新的透明度水平将给第I期的计划带来重大竞争风险，”一位美国生物技术主管告诉调研人员。 我们的观点：新的透明度规则于2024年6月18日实施，大大减少了必须公布的CTA文件数量。透明度要求因研究阶段而异。 长期成功策略 根据调研，Health Advances认为，EU-CTR可能会暂时降低申办方对欧盟研究中心的兴趣，这在美国生物技术公司中会体现得尤为明显。但申办方应该牢记，EU-CTR也带来了优势。药物开发者可以同时寻求监管机构和伦理机构的批准，而不必像在其他国家/地区一样，需要按照要求的顺序依次提交，这不仅能节省费用，还有可能节省时间。在欧盟获得单次提交CTA批准还能让申办方获得进入30个国家/地区的授权，使他们在研究中心选择方面拥有极大自由度。 我们可以理解申办方避免监管复杂性的动机，但欧盟是一个重要区域，在任何周全的临床开发策略中都要体现这一点。我们建议申办方专注于规划和工作方式，以创造机会，在CTA提交和批准的过程中保持一致并减少障碍： 策略和一致性 组建跨职能研究设计团队：稳健可靠的研究方案是有力的CTA基础。研究设计团队应包括各个方面的研究专家：医学、法规、生物统计、项目领导、数据管理、临床运营、非临床、CMC管理、物流、医学沟通和真实世界证据。规划周全的研究遇到的监管障碍有可能更少，因为当局对其设计提出的质疑会更少。精鼎医药建议从研究方案框架入手，依托我们与监管机构和付款人的交流经验，并从这一角度考量研究目标和研究技术。我们对市场批准与准入决策机制的深刻理解有助于我们降低研究风险，并确立能够产生有力证据的终点指标。我们还能提供有关EU-CTR特定情况的深度见解。例如，我们强烈建议为剂量递增研究方案采用灵活的策略，以避免未来出现大幅修改延长启动流程的时间并增加延误的风险。 制定综合证据计划(IEP)：IEP详细说明了证明产品价值所需的证据，以及生成必要数据点的具体策略。通过创建IEP，申办方可在整个产品生命周期中指定证据需求、确定其优先顺序并加以优化。IEP由跨职能指导团队开发，代表每一个内部利益相关者群体，其中每个利益相关者均对外部利益相关者负责，包括：监管机构、卫生技术评估(HTA)机构、临床医生和患者。在开发之初制定此类计划有助于团队保持灵活性和专注性，在欧盟这样复杂的监管环境中，这尤为重要。 利用科学建议咨询和研究方案协助会议：申办方可通过这两种方法向监管机构提问，以确保研究申请符合证据要求，并符合监管预期。这些会议可以揭示监管机构对试验设计的首选方法，从而帮助消除风险。由EMA和多个HTA机构开展的联合科学咨询(JSC)为申办方提供多国意见，这些意见也有助于解决标准方面的差异。像精鼎医药这样经验丰富的合作伙伴可帮助申办方为这些预提交会议做好充分准备，从而充分发掘其价值，并提高其CTA的质量。 制定国家选择策略：这种策略因试验阶段而异，可让申办方围绕反复出现的CTIS门户功能问题开展工作。申办者很可能希望优先考虑在作为报告成员国(RMS)方面经验更多的国家，为避免不必要的延误，应在CTA中纳入申办方计划开展试验的所有国家。只要有可能，我们强烈建议平行提交（第5条）而非依次提交（第11条），因为平行提交可以缩短批准所需时间。根据我们的经验，按照第5条提交所需的时间约为60-106天，而按照第11条提交所需的时间约为110-187天（取决于不同的情况）。如果尚未准备好所有国家的申报材料，则可考虑第11条。除了根据评估速度来考量各国，申办方还希望了解某个国家是否具有足够的患者群体和可靠的研究中心。选择已有相关申报文件的研究中心也将有助于加快该过程。此外，申办方可以采用交错方式启动研究，首先在美国启动，后续再启用欧盟研究中心，以应对可能出现的监管延误。 与道德委员会建立稳固关系：申办方应尽早参与其中，以了解当地要求，并在可行情况下将委员会反馈纳入研究方案的设计。 培训和质量监控 培训投资：了解监管机构和伦理机构的期望和流程将有助于简化CTA提交，因此申办方应通过自行创建或外包的方式为员工提供持续的EU-CTR培训，并尽可能利用EMA网络研讨会和工作坊。申办方还可以招募或培养在EU-CTR合规性方面具有特殊专长的人才。 优先保障首次提交质量：我们建议为所有提交和试验实施制定稳健可靠的内部质量控制流程。我们还鼓励申办方定期开展内部审计，以识别和解决潜在的合规问题。 实施基于风险的监控：此过程通过识别、评估、监控和减轻对患者安全性和研究质量造成的潜在风险，以确保临床试验质量。这与欧盟的风险调整方法相一致，可以包括数据驱动和集中化的监控。前者提供了关于研究中心如何收集数据和治疗患者的见解，从而可以对新出现的风险进行早期干预。后者考虑整个研究范围内的数据，以检测风险、趋势、异常值和其他非典型情况。通过二者结合，有助于提高研究效率和数据质量。 信息完备的准备与交付 了解监管机构经常会标记的文件：除了制定稳健可靠的研究方案外，申办方还应特别注意监管机构经常提出疑虑的支持性文件。根据我们的经验，这包括研究者手册(IB)和研究性医学药品档案(IMPD)，后者详细描述了临床风险-收益分析。像精鼎医药这样的顾问合作伙伴可以提供策略建议，以最符合监管期望的方式编制这些文件。 灵活制定时间表，并制定计划来应对额外信息请求(RFI)：灵活的时间表有助于解决评估过程中可能出现的延误问题，也有助于制定应对RFI的计划。由于RFI必须在12个日历日内予以回复，申办方应指定特定人员来监控后续通讯，并从更大的产品团队收集所需回复。 高效处理文件编辑：修订后的透明度规则可减轻申办方对CCI和专有数据保护的担忧。根据此次修订，需要公布的文件将少于以往要求数量。透明度规则还涉及患者的个人身份数据(PD)，对这些数据的编辑可能非常耗时。作为整体解决方案的一部分，申办方可以使用经过专门训练的人工智能(AI)工具来加快处理速度，该工具能够准确且可重复地编辑提交文件中的个人数据。根据我们的经验，这种AI辅助工作可以将处理时间缩短30%。3 令人鼓舞的前景 随着申办方加快在欧盟开展的研究，一些MSC也在寻找加快CTA流程的方法。 在德国，《医学研究法》（大部分规定在2024年10月实施）设立了一个专门的跨学科伦理委员会，负责监督从2025年7月开始的紧急或复杂的试验。监管机构预期，对特别具有挑战性的案例给予重点关注将有助于加快所有CTA的审批进程。4 此外，通过《德国药品法》，监管机构缩短了所有仅在德国开展的所有临床试验的处理时间。对于在单个国家内开展的试验，经验证的CTA会在26天内进行评估——比先前的评估期缩短了19天。5根据我们的经验，德国正在实现其加速计划。在我们位于柏林的早期临床部门，2023年上半年进行的单个国家研究平均需要100天才能获得批准。到2024年底，这一平均值已缩短至30天。6 其他国家（包括丹麦、比利时、罗马尼亚和西班牙），在某些条件下也加快了单国家研究的时间表。例如，针对治疗衰弱病症且无替代治疗方法的高级治疗药品(ATMP)，西班牙加快了对单国家早期阶段研究申请的审查。在这种情况下，CTA在26天内得到评估，与标准的45天评估期相比有所缩短。 获得值得信赖合作伙伴的支持 为了适应欧盟监管环境，需要制定一项涵盖整个欧洲的策略——即在设计研究时关注多个MSC的要求。最成功的申办方将