自免行业报告（一）：双靶协同拓展治疗边界，重视TSLP类双抗迭代潜力

行业投资评级：强大于市|维持 中邮证券研究所医药团队 盛丽华（首席分析师）SAC编号：S1340525060001徐智敏（研究助理）SAC编号：S1340125080012 投资要点 前言：下一个自免领域的blockbuster的潜在分子在于理解现有疗法下自免领域亟待解决的未满足需求是什么。 自免的药物明显的特征在于人数多、DOT长（长期用药），往往能诞生多个blockbuster，如度普利尤单抗、丽生奇珠单抗、乌司奴单抗等销售超过100亿美元的分子，本系列报告想探讨下一个自免领域的blockbuster的潜在分子会是什么？而关于这一问题我们认为思考的核心方向在于，现有疗法下自免领域亟待解决的未满足需求是什么以及什么样的药物最有可能率先满足这些需求。 高患病基数人群孕育大市场，大市场催生药物新需求。 回顾来看，Dupi的成功在于“一药治多症”，进一步来看其覆盖的核心适应症特应性皮炎（AD）、哮喘、COPD患病人数庞大，均为千万人数级别。在现有疗法下上述适应症仍未满足的关键需求？长效化、疗效提升、惠及更大的人群。从新疗法的开发上，多种路径。我们认为双抗具备高成药把握和协同疗效，是当下值得关注的自免资产。 哪些双抗资产值得关注？ 未满足需求（适应症）+双靶点协同性（临床验证）系核心，因此优先关注具备PoC的管线：TSLP类的双抗资产。TSLPXIL-13双抗率先实现在哮喘适应症的临床机制验证，提升疗效+扩围人群，长效化亦有提升。我们看好其在呼吸科疾病中的竞争优势，有望拓展现有疗法的边界，同时在AD领域亦有望兑现双靶协同效应的潜力。 相关标的：康诺亚、信达生物、荃信生物、联邦制药。 风险提示：研发失败风险、行业竞争加剧风险、地缘政治风险、政策变动风险 二四一三 高患病基数孕育大市场，新需求仍待满足 聚焦适应症+双靶协同，关注率先PoC管线 相关标的 风险提示 高患病基数孕育大市场，新需求仍待满足 1.1高患病基数人群孕育大市场，大市场催生药物新需求 Dupi的适应症相当广泛，皮科领域特应性皮炎、结节性痒疹和慢性自发性荨麻疹，呼吸科的哮喘、COPD和鼻窦炎以及消化道领域的EoE。进一步来看Dupi覆盖的核心适应症特应性皮炎（AD）、哮喘、COPD患病人数庞大，均为千万人数级别。拆分到生物制剂可及，对应的患者加总也近900万人。正是高患病基数人群孕育大市场，使得Dupi成为年销售突破100亿美金的分子。而拥有高基数人群的大适应症也会催生新的治疗需求。而在大市场+多患者的基础上，同时考虑到自免疾病的“慢病”的属性， 长期用药中即便存在Dupi这样的广谱药物，我们认为必然也会存在未满足需求，会催生新的治疗需求。而同样与之对应的，在AD和哮喘领域俨然仍是过去的几年布局管线数目最近最多的两类疾病。（AD+13，哮喘+10）。 1.2 什么是现有疗法下仍未满足的关键需求？ 站在研发者的角度而言，要在二型炎症领域和Dupi竞争甚至超越Dupi，关键是解决现有疗法下的仍未满足的需求。 长效化：Q2W在生物制剂中仍处较高频率，通过更长的给药间隔才能够在长期用药的管理发挥优势。 疗效提升：皮肤科领域的效果仍有提升的空间（如皮损的修复提升、瘙痒止痒效果提升）；哮喘/COPD各项功能指标的改善 受限人群的扩大：主要系在哮喘和COPD领域中，对于病人的表型存在嗜酸性的筛选(Eos ≥300/μl)。 1. 3从二型炎症发病机制看靶点组合选择 回归到疾病的机制而言，AD、哮喘、慢性荨麻疹、慢性痒疹和慢性鼻窦炎伴息肉等影响了30%人群的病症均为二型炎症（Type 2 diseases），其发病的机制复杂。涉及到了多种不同细胞之间的互相作用，详可见右图。而在不同细胞之间的受体、分泌的配体等是治疗的重要靶标。从分类上，我们认为这些靶标可以分为两类 上 游 ： TSLP 、 IL-25 、 IL-33/ST2 、 IL-31 、 OX40L/OX40等下游:IL-4、IL-13、IL-5等 在特应性皮炎等领域，多数单抗的临床试验折戟，双抗的开发有望成为下一代方向。TSLP和IL33单抗在AD为代表的二型炎症中并未展现较好的疗效，因此临床多数以终止告终。我们认为，这预示着二型炎症下游靶点的重要性，同时基于IL-4R的重要性在临床中得到验证的前提下，将其与上游靶点结合开发双抗是自免迭代的极具潜力的方向。 资料来源：Nat Rev Drug Discov. 2023 Sep;22(9):743-767.，中邮证券研究所 聚焦适应症+双靶协同，关注率先PoC管线 2.1 呼吸科：双抗展现疗效协同潜力，有望率先兑现协同价值2.2 特应性皮炎：双抗站在Dupi的肩膀上，有望实现迭代 2.1呼吸科：双抗展现疗效协同潜力，有望率先兑现协同价值 总览：呼吸科领域（以哮喘和COPD为代表）需要长期的病程管理，从而导致患者产生耐药性，因此后线用药（尤其是COPD）是亟待解决的难题。目前获批的生物制剂均为单靶点抑制，新一代生物制剂证明了靶点（IL-4R\IL-33\TSLP）在呼吸领域的有效性。在双靶点的角度来看，基于上下游共同抑制的理解，拥有不同的组合，主要仍围绕以下几个靶点：IL-4R\IL-33\TSLP\IL-5。其中，我们看好TSLP X IL-13（IL-4R）的双靶点组合，在于以下： 从机制和疗效来看两者互补性好，在临床试验已经初步证实了抬升现有（单靶点）疗法疗效的潜力。受益人群的扩围：TSLP单抗获批哮喘对于人群并不存在限制，双抗有望延续其广谱特性。安全性：参考Lunsekimig的1b期数据，耐受性良好，未出现严重的TEAEs。 2.1 生物制剂治疗哮喘/COPD市场空间广阔 哮喘生物制剂市场：据估计2023年US+EU+JP哮喘生物制剂市场达到~75亿美金，其中美国市场约60亿美金。到2025年预计有5款哮喘生物 制 剂 年 销 售 超 过 10 亿 美 金 。 从 现 有 格局 来 看 ， Dupi(IL-4R) 占30%,Xolair（IgE）占25%、Nucala（IL-5）占19%、Fasenra (IL-5Rα)占17%、Tezspire（TSLP）占9%。值得一提的是， Tezspire在在美国的首个商业化年度新开处方占比超过20%。据阿斯利康2024年报，Tezspire全年收入达到12.19亿美元，同比增长87%表现出色。公司预计其峰值超30亿美金。预计整体市场保持~6%的CAGR，到2032年有望达到120亿美金，届时的市场份额主要由Dupi+Tezspire占据。COPD生物制剂市场：预计2033年达到230亿美金。从患病人群来看，预计美国现有110万严重COPD患者，2033年全球范围有350万人。从现有生物制剂（含进入3期临床）来看，预计2033年市场主要由Dupi（33%）、Tezspire(25%)、Itepekimab（20%,IL-33抗体药物）占据，对应的销售额预计76亿、58亿、46亿美金。 10资料来源：Upstream Bio，Datamonitor Healthcare Asthma Forecast， AmgenInvestor Presentation， 中邮证券研究所 2.1哮喘防治指南：现有生物靶向药物疗法概览 生物制剂启用原则：在中-高剂量ICS-LABA 或者联合LAMA 依然未达到哮喘控制的重度哮喘患者，可根据2型炎症特点及共病等情况选择合适的生物靶向药物，以减少重度哮喘的急性发作，改善症状，减少全身糖皮质激素的使用，并可提升患者的肺功能。哮喘获批靶点：IL-5、IL-4R、TSLP、 IgE（奥马珠单抗，较早获批的生物制剂）； IL-33（尚未获批，但是仍有望有所突破）。 COPD获批靶点： IL-4R。 2.1 哮喘-生物制剂系统性疗效对比：IL-5R/IL-4R/IL-5/IgE和TSLP 参考Agache等人发表的关于重度哮喘生物制剂疗法的系统性综述（详见下页表格）,我们认为有以下结论值得关注年化哮喘急性加重率的改善是首要的治疗目标。综述对于该指标的改善幅度（绝对值）和加重率的IRR进行了测算。 从绝对值的改善幅度和相对值（用1-IRR来衡量）来看，Dupi(IL-4R)和Reslizumab（IL-5，IV）疗效相当，绝对值下降0.9~1，相对改善达到54%~56%。此外，Tezepelumab（TSLP）在这两项指标上亦表现突出发作率的改善达到56%（注：该项数据来自临床三期，并非按照相同的方式重新计算得出）其他疗效指标：哮喘控制率评分（ACQ）、生活质量改善（AQLQ）、OCS依赖和FEV1比较来看，Dupi的各项排名都靠前，体现了在呼吸科领域极大的疗效优势。安全性上，由于各组的基线不同（不同组别中SoC的年化哮喘急性加重率有所不同）表现差异较大，综合来看依旧体现了生物制剂安全可靠的优势。 值得一提的是，上述的其他疗效指标中现有的生物制剂大多无法达到最小重要差异MID（在临床或健康相关研究中，患者或医生能够感知到的、具有实际意义的最小治疗效果差异值）。我们认为这意味着下一代的药物在满足年化哮喘急性加重率（主要终点）的同时，能够改善病人生活质量达到MID及以上的效果，亦是对现有疗法突破的有效途径。 2.1 哮喘-生物制剂系统性疗效对比：IL-5R/IL-4R/IL-5/IgE和TSLP 2.1呼吸疾病的机制复杂，单一靶点难以全面覆盖，TSLP与IL-4R的协同有望形成最优解 在双靶点的角度来看，基于上下游共同抑制的理解，拥有不同的组合，主要仍围绕以下几个靶点：IL-4R\IL-33\TSLP\IL-5哮喘获批靶点：IL-5/IL-5R、IL-4R、TSLP、 IgE； IL-33（尚未获批）。 COPD获批靶点： IL-5、IL-4R；IL-5R三期未达主要终点、TSLP和IL-33仍处临床阶段。从靶点上下游分布可分为，目前在研的管线中普遍的研发思路在于同时靶向上游+下游。 上游：IL33、TSLP 下游：IL-5、IL4/13从现有的管线来看，下游中选择IL-4R（及其关联通路）系较为普遍且成熟的思路。我们认为一方面系Dupi在呼吸领域证明了其疗效的差异 化优势(FeNO上的下降，FEV的改善等），另一方面在于IL-4R的广谱性，能够持续拓展不同适应症。因此下游的靶点的最佳选择相对比较明晰。 2.1呼吸疾病的机制复杂，单一靶点难以全面覆盖，TSLP与IL-4R的协同有望形成最优解 为何我们认为TSLP系优于IL-33更好的上游靶点选择？在于疗效的互补+人群的拓展。参照左下表格，在现有哮喘的各项表型指标证据上，Anti-TSLP能够和Anti-IL-4Rα在各自弱项上做到互补，而和IL-33/IL-5都会 有局限。TSLP对于哮喘人群没有表型限制人群，能够极大拓宽患者人群（预计系受其在上游，能够同时激活Th2\非Th2炎症通路相关，因而 能够有效地弥补患者异质性的）。另一上游靶点IL-33和IL-4R之间的协同效应并未发挥。而更为重要的在1b期的临床数据中，Sanofi的Lunsekimig的FeNO下降了40.9%，高于Dupi的27%和TSLP的25%（注：非头对头），同时嗜 酸性粒细胞也下降了40%（对于IL-4R带有的提升嗜酸粒细胞的属性也做到了有效的对冲）。客观来看，我们认为同领域中，TSLPR的单抗疗法值得重视。Upstream Bio的 Verekitug（TSLP受体的单抗）在1期中同样取得了出色的 疗效数据，FeNO下降54%，嗜酸粒细胞亦下降了54%。和Lunsekimig一样具备突破现有哮喘疗法的潜力。值得一提的是，TSLPR在COPD的临床前数据并不突出，同时临床进展上TSLPXIL13 类的管线进展更靠前，因此我们更看好双抗管线的潜力。 2.1FeNO水平在哮喘、