RSA EFP001 002审查委员会分配药品毒性负荷的方法2025年6月3日

报告编号：RSA/EFP001_002 为赞助商准备的报告： 欧洲制药工业协会联合会（“EFPIA”）比利时布鲁塞尔1000卢蒙托伊街51号，3号邮箱 由谁准备： 监管科学协会 监管科学有限公司1拉格斯帆船港伊万斯路拉格斯 KA308EZ 英国 2025年6月3日 对欧盟委员会在城市废水中将毒性负荷分配给人类药品方法之评价 由谁准备： ______________________________________ 日期：2025年6月3日 理查德·默里-史密斯 BSc 高级顾问，环境风险评估 审阅人：___________________________________日期：2025年6月3日 大卫·安德鲁斯博士 DABT 技术总监 对欧盟委员会在城市废水中将毒性负荷分配给人类药品方法之评价 目录 1 摘要..........................................................................................................................................4 2 引言......................................................................................................................................7 3 方法...........................................................................................................................................8 3.1 使用更可靠的PNEC值的影响..............................................................................8 3.2 废水浓度的代表性...................................................................8 3.2.1 与Cannata的PECs进行比较等(2024).....................................................9 3.2.2 使用市场数据中的偏差影响 ..................................................................................9 3.3 行业部门分配到有毒负荷 ......................................................................................9 3.4 假设处理水平的影响............................................................................................9 3.5 数据选择和细化中的偏差影响（更普遍地）.............................................9 4 结果与讨论..................................................................................................................10 4.1 使用更可靠的PNEC值的影响 ............................................................................10 4.2 废水浓度的代表性 .................................................................12 4.2.1 与Cannata的PECs比较等(2024)...................................................12 4.2.2 使用市场数据中的偏差影响................................................................................14 4.3 行业部门分配到有毒负荷....................................................................................15 4.4 假设的处理水平影响..........................................................................................16 4.5 数据选择和细化中的偏差影响（更普遍的情况）...........................................16 5 结论...................................................................................................................................17 6 参考文献 ..............................................................................................................................20 7 附录....................................................................................................................................21 附录 1 通过信息公开请求（信息公开数据“原样”，转换为 Excel）从委员会获取的数据..................................................................................................................................................21 附录 2 信息公开 PNECs 与替代高质量 PNECs 对比.............................................22 附录 3 使用 Gunnarsson PNECs 和 WFD EQS 以及额外的二吡啶酰胺 PNEC（去除重复项）计算有毒负荷...........................................................................................26 对欧盟委员会在城市废水中将毒性负荷分配给人类药品方法之评价 1 摘要 应EFPIA的要求，RSA对欧洲委员会（以下简称“委员会”）用于根据2024年重新修订的欧盟城市污水处理指令（UWWTD）计算将其归因于药品的66%毒性负荷的数据进行了分析，作为根据生产者责任延伸（EPR）方案分配成本的基础。本报告遵循（并基本上取代）了一份以前的报告（RSA/EFP001_001）。 由委员会根据信息自由（FoI）请求提供的信息，就采取的方法以及66%数字的算法提供了更大的透明度。然而，已经发现一些基础数据的质量和偏差存在重大问题，这表明，对药品毒性负荷的计算已被大大高估。 偏见数据选择 该委员会在所使用的数据来源方面具有高度选择性。具体而言，主要依赖Pistocchi的一篇论文中所包含的生态毒理学数据等(2022)当从其他更可靠的数据源中可以公开获得明显相关的、更高质量的PNEC数据时。 此外，对于仅103种药品而言，委员会已使用额外的市场数据来计算废水中药品的浓度，从而增加了药品的表观总体贡献。以这种方式使用市场数据（即仅用于药品而未用于其他物质）与其他物质相比，会显著地高估药品的毒性负荷。 数据可用性不成比例 令人惊讶的是，委员会数据中40%的微污染物在废水浓度上被分配了“-1”（未定义），然而其中只有10%（占总数的4%）是针对药品的。由于药品占委员会分析中所有微污染物的27%，因此药品废水浓度的数据量不成比例，而这些数据对其他行业部门是不可用的。这种数据可用性的失衡被市场数据的使用加剧了，并且主要由市场数据的使用引起。 使用市场数据造成不成比例的高毒性负荷 当考虑精炼的PNEC数据时，来自药品的36%总毒性负荷依赖于市场数据。这很重要，因为市场数据并未考虑任何人体代谢或降解，因此基于总残留量代表了最坏的情况。这种做法本身并没有什么必然的错误，因为委员会对微污染物的定义包括代谢物和转化产物。然而，与其他物质相比，从市场数据计算出的废水浓度可能会 对欧盟委员会在城市废水中将毒性负荷分配给人类药品方法之评价 与根据测量浓度计算得到的数据相比，它们代表了一种不成比例的高毒性负荷。 当考虑这些因素，以及与其他物质相比，废水中药物浓度已经不成比例地更高时，夸大药物毒性负荷的潜在偏见可能是非常显著的。 使用质量差的PNECs 已识别在对推导PNECs的基础数据质量的一些主要担忧，特别是使用in-silico当有可靠的现场生态毒理学数据时可以使用数据。使用in-silico数据通常比从可靠的经验数据中得出的数据低几个数量级，因此，几种药物的毒负荷计算已被大大高估。 - 使用“原样”的委员会数据，活性药物成分替米沙坦占所有物质总毒性负荷的41%，但这仅仅是由于PNEC基于预测（in-silico使用可靠的慢性实验室生态毒理学数据时，替米沙坦的贡献减少到几乎为零，所有药物的总贡献从66%减少到占总毒性负荷的42%。 - 使用基于实验室生态毒理学数据的可靠 PNECs 进一步细化数据，可将所有药品对毒性负荷的总贡献降低至 18%。 一般来说，如果有可靠的实证生态毒理学数据，则这些数据总是优先用于欧盟的环境风险评估，并且根据EMA指南（EMA，2024）也特别要求用于药品。因此，似乎应该同样适用于委员会计算毒性负荷的原则和对高质量数据的期望，但目前的实际情况并非如此。 不同行业带来的有毒负荷贡献有可能通过使用更可靠的PNECs来进一步细化其他物质（即不仅仅是药品），然而这尚未得到研究。 可能高估的废水浓度 对最坏情况下的PECs（假设100%排泄且污水处理过程中无去除）与委员会使用的废水浓度进行比较，发现7种药品的MECs似乎较高（超过10倍）相对于最坏情况下的PECs。这些发现需要谨慎解读，因为它们可能并不代表一一对应的比较，且在委员会名单上的药品中，不到一半的药品有可供比较的PECs和MECs。为了更全面地核实 对欧盟委员会在城市废水中将毒性负荷分配给人类药品方法之评价 委员会使用的MECs，建议获取IQVIA销售（公斤）数据，用于委员会清单中的所有药品。 行业部门过于简化的分配 委员会的方法将每种物质分配到单一行业，而在现实中这是过于简化的。例如，一些药品也是废水中天然存在的物质（例如人类自然排出的雌二醇和其他激素），而另一些则用于多个行业（例如兽药和农业环境）。 在委员会的分析中，最重要的因素可能是排除了非家庭来源（例如雨水径流），这似乎是一个纯粹的政治决定，因为微污染物也通过雨水径流进入污水处理设施。从科学的角度来看，这种做法在解释废水浓度方面存在很大问题，因为家庭来源和非家庭来源的MECs