2025中国多发性骨髓瘤骨病诊疗现状白皮书

3 6 一、MBD概述 (一)MM和MBD的流行病学数据 关于MM的最早描述可追溯到19世纪40年代。早在1844年，Samuel Solly医生报道了首例MM患者（图1），该例女性患者患有严重背痛，尸检显示患者的胸骨和股骨中有一种红色的物质，且右侧桡骨和尺骨、左侧胫骨和腓骨、以及股骨骨折。随着MM定义的提出，1889年，WilliamMacIntyre医生进一步描述了MM的临床特征如骨骼疼痛、蛋白尿等[1]。 aname?Bence Jonesprotein》，第481页，图5） 1)MM发病率和死亡率 7在全球范围内，MM约占所有癌症的1%和血液系统恶性肿瘤的10%，构成了重大的健康负担。近年来，全球MM的发病率和患病率均呈上升趋势。一项研究使用2021年全球疾病负担（GBD）数据库的数据，对1990年至2021年中国33个省级行政单位的MM疾病负担进行了更新，并对2050年的疾病负担进行了预测。结果显示，2021年，中国估计有17250例新增MM病例和12984例死亡病例。年龄标准化发病率、死亡率和患病率分别为每10万人口0.8、0.6和2.2。 人均国内生产总值（GDP）最高的省份疾病负担最重。1990年至2021年，年龄标准化发病率和死亡率分别增长了3.1%和2.2%，而患病率则增长了5.8%，年龄标准化伤残调整生命年率增长了2.2%。与老年人群相比，年轻人群的疾病负担增长更为迅速。2021年，5.5%的MM死亡病例归因于高体重指数。在过去的三十年中，中国的MM负担稳步增加。对2050年的预测也表明，这一上升趋势可能会持续到未来[2]。 2)MBD的比例和预后 MBD的定义是：骨放射学检查上可见一个或一个以上穿凿样溶骨性骨病变灶（≥5mm），这也是MM特征性表现之一[3]。一项回顾性研究显示，拉丁美洲MM患者和亚洲MM患者中出现≥1个骨病变灶的比例为86.4%和62.6%，亚洲MM患者中出现≥1个骨病变灶的比例相对更低[4]。据调研，57.6%的患者在确诊MM的半年内会诊断为MBD（图2）。而MBD患者预后较差[5]，疾病进展较快，中位至疾病进展时间（TTP）为20个月，显著低于无溶骨性骨病变患者的中位TTP（28个月，P=0.029）[6]。此外，80%的MM患者会受到溶骨性骨病变影响，这对生活质量和总体生存率均产生负面影响[7]。 MM患者伴溶骨性病变更易导致SRE事件。SRE是指骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，以及为缓解骨疼痛需要进行放射治疗和为预防或治疗需进 行手术的脊髓压迫或病理性骨折等[8]。研究显示自MM诊断后SRE的发生率为46.1/100人年，从随访开始至MM患者发生第一次SRE事件的中位时间为167天。对于诊断后发生SRE的患者，68%在诊断后的第一年发生SRE事件[9]。 (二)MBD临床表现和发病机制 1)MBD临床表现 MBD的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一[8]，据文献报道约61%~71%MM患者在诊断时出现骨痛[10,11]，骨痛部位以腰骶部最为常见，其次是胸背部。早期疼痛较轻，易被误认为“风湿痛”、“神经痛”、“椎间盘突出”等；后期疼痛较剧烈，活动、负重或咳嗽时加重。部分患者可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏。骨髓瘤细胞骨质浸润严重时还可形成局部肿块和骨骼变形。骨质破坏可发生在疾病的整个病程中，可导致多种SRE，研究数据显示约21%~30%MM患者在诊断时为椎骨骨折[10,11]，骨髓瘤所致骨骼病变及SRE不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，甚至会缩短患者生存时间。 患者调研数据显示，70.7%和32%的MM患者因骨痛和病理性骨折就诊（图3）。而医生调研数据显示，49.8%、25.4%和18.9%的患者最常出现的症状或表现为骨痛、骨质疏松和病理性骨折（图4）。 2)MBD发病机制 MBD的发生主要是由于MM细胞恶性增殖浸润，与骨髓基质细胞相互作用并释放破骨细胞活化因子（OAF），激活破骨细胞并抑制成骨细胞活性，从而导致骨吸收与骨形成严重失衡。此外，骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用，也会导致骨破坏[12]。 1)破骨细胞功能活化 破骨细胞活化的主要机制为核因子-κB受体活化因子（RANK）/核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）/骨保护素（OPG）轴的失衡和Notch信号通路的激活，并与巨噬细胞因子1 α、白介素（IL）-3、IL-6、血管内皮生长因子、基质衍生因子1α、激活素A等OAF大量释放有关。 RANK是一种跨膜蛋白，是表达于破骨细胞前体细胞表面的一种受体。RANKL主要由成骨细胞、活化T淋巴细胞、骨髓基质细胞产生，受IL-1、IL-11、肿瘤坏死因子等细胞因子的调控[13]。在巨噬细胞集落刺激因子的作用下，RANK与RANKL相结合，能显著增加破骨细胞前体细胞的数量。RANKL结合破骨细胞前体细胞上的RANK后，可有效促进破骨细胞分化生长，延缓成熟的破骨细胞凋亡。OPG是一种可溶性受体，由骨髓基质细胞和破骨细胞产生。通过骨髓间充质干细胞（BMSC）表达的OPG可以结合在RANK上，并能与RANK竞争RANKL，从而阻止RANKL与RANK的相互作用，有效抑制破骨细胞过度表达，诱导破骨细胞凋亡[14]。研究发现，MM患者的可溶性RANKL升高，OPG表达降低，导致RANKL和OPG的水平失衡，促进溶骨性病变的产生[15]。 Notch信号通路在骨骼发展和重塑中有重要作用，MM细胞、BMSC及破骨细胞均可表达Notch信号受体。在MM患者中，恶性浆细胞的增殖及存活均受到Notch信号的显著影响[16]。激活Notch信号通路后可提高BMSC的RANKL水平，使破骨细胞前体细胞表达RANK，直接诱导破骨细胞生成和骨吸收。破骨细胞祖细胞中的Notch信号通路能被MM细胞来源的Jagged配体激活，促进破骨细胞生成[17]。基础研究发现，Notch信号通路能够抑制成骨细胞分化，减少成骨细胞的数量并增强破骨细胞活性[18]。 2)成骨细胞活性抑制 成骨细胞的抑制主要受Wnt信号转导途径调控。Wnt信号通路是成骨细胞生成和分化的首要途径。Wnt信号通路配体与低密度脂蛋白受体相关蛋白5或Frizzled受体结合后，通过β-连环蛋白维持骨质平衡、调节骨代谢[19]。 MM细胞分泌的分泌型卷曲相关蛋白与Wnt信号通路配体直接结合，抑制Wnt信号通路， 进而干扰成骨细胞生理功能[20]。MM细胞分泌的DKK1与Wnt信号通路受体复合物结合，同样阻断Wnt信号通路，从而抑制成骨细胞功能[21]。 3)骨髓微环境 MM细胞和BMSC可通过VLA-4/VCAM-1介导黏附作用，诱导溶骨性病变[22]。Notch信号通路介导MM细胞、BMSC和骨细胞之间的相互作用，并改变骨髓微环境，促进MM细胞增殖和骨破坏[23]。MM细胞中失调的EphrinB2/EphB4信号转导也会影响破骨细胞和成骨细胞之间的正常相互作用，增加骨量丢失[24]。破骨细胞通过促进Th17淋巴细胞和髓源性抑制细胞的扩增增强免疫抑制微环境，同时抑制细胞毒性T细胞和NK细胞杀灭MM细胞[25]。 二、MBD诊断和鉴别诊断 (一)MBD诊断 MBD的诊断主要依据影像学检查，常用的检查手段为X线、CT、MRI和PET-CT。这些检查各有优缺点，因此，在实际应用中需要根据具体情况合理选择或联合使用。 1)全身X线检查 对于已经确诊的MM患者，X线检查是常规诊疗手段，可直观评估病理性骨折和潜在骨折的风险。X线检查价格低廉、可及性高。X线可以发现溶骨性骨改变和／或伴有骨折的严重骨质疏松。但其敏感性欠佳，当骨量丢失达50％～75％时才能检测到病变[8]。因此，X线难以发现早期病变，约20％普通Ｘ线检查阴性，通过其他检查可发现ＭＭ活动的证据[26]。四肢长骨部位的病变检出敏感性与CT相比无明显差别。对于头颅、四肢长骨的MBD，目前X线仍可作为首选检查。 如果一个病人说局部骨疼痛，需要常规做个胸片、脊柱片进行筛选，这时可能会发现骨质疏松。随后更重要的是通过CT检查观察骨质的细微改变。——北京积水潭医院影像科主任医师2)CT检查 CT可发现早期骨质破坏，对于溶骨性病变尤其敏感，对于脊柱和骨盆的病灶检出率高于X线。推荐应用全身低剂量CT扫描（3.2～4.8mSv）评估MBD的受累范围，有助于提高检测的敏感性，并减少X线的危害。但CT对骨髓的早期浸润敏感性低，不能区分骨质破坏病变部位是否存在活动性骨髓瘤病变[8]。 目前临床医生开具的低剂量CT扫描只用于胸部体检，暂未用于MBD的常规检查，未来低剂量CT可能会逐渐代替普通CT用于全身骨病变检查。——南京鼓楼医院影像科主任医师 低剂量CT只用于筛查。MM患者也可以做，但因为低剂量CT有可能造成影像中的骨质粗大，使影像科医生难以分辨是骨质疏松还是低剂量导致的，这可能会造成一些误差。——北京积水潭医院影像科主任医师 3)MRI检查 全身MRI无电离辐射，可一次全身大范围成像，是目前最敏感的骨髓成像技术，也是评估MM骨髓浸润的金标准。全身MRI在可疑溶骨或骨质疏松部位是否存在骨髓浸润的诊断上具有重要意义[8]。在MM的诊断、治疗反应评估、微小残留病（MRD）检测（DWI-MRI）、预后评估中，MRI均有重要的指导价值。扩散加权序列和水脂分离序列可以反映MBD的骨髓细胞密度、组织水分和脂肪含量的细微变化[8]。表观扩散系数和脂肪分数可定量评估MM患者不同的骨髓浸润模式。但是MRI主要反映的是ＭＭ的骨髓浸润，并不是直接发现骨质破坏。 磁共振有助于骨髓活性的检测。有时患者尚未表现出骨质破坏，骨髓信号已经出现异常。其缺点是等待检查的时间比较长，我们医院可能要排7~14天。——南京鼓楼医院影像科主任医师 4)PET-CT检查 PET-CT不仅可有效地检查出ＭＭ的活动，还可以进行全身范围的扫描。因PET可检测 ＭＭ的代谢活动，CT扫描能发现骨质破坏，因此PET-CT是检测ＭＭ伴骨骼破坏的良好手段[26,27]。通过一次检查即可评估全身骨骼病灶数量及髓外浸润情况，且具有较高敏感性，可为髓外MM疗效评估提供有力证据。然而，PET-CT在MM评估中存在一定局限性。部分局限性源于示踪剂的非特异性（如多种假阳性结果）[28]，而另一些则与MM特异性相关（包括不可忽视的11%假阴性发生率）。此外，临床专家和放射科医师在MM中常面临的一个挑战是扫描评估的标准化问题。这一问题主要归因于该疾病骨髓（BM）浸润模式的多样性，进而可能影响观察者间对扫描结果解读的重现性[28]。18F-FDG是PET-CT最常用的影像学示踪剂，18F-FDGPET-CT对骨病及髓外疾病的评估可用于补充基于骨髓的MRD检测，治疗后原有PET‑CT上所有高代谢病灶消失与良好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关[31]。 调研数据显示，对于疑似MBD的患者，75.3%的医生主要根据影像学检查进行诊断。在认为影像学检查是MBD确诊必要检查的医生中，分别有74.3%、66.4%、65.5%、62.4%的医生认为诊断MBD需完善MRI、CT、PET-CT和X线检查，49.1%的医生认为需完善骨扫描检查（图5）。但指南强调骨扫描反映骨合成情况，而MBD以溶骨破坏为主，成骨代谢减弱，因此不作为MBD的常规检测[32]。指南和临床实践的差异提示临床医生对MBD患者规范化影像学检查的重视程度和认知仍需进一步提高。 希望能够有一个针对MBD的影像学评分系统，并由血液肿瘤相关学会提出。这可以提高影像学在诊断中的价值和地位。——南京鼓楼医院影像科主任医师 对于提高中国的影像科医生对MBD的影像学诊断能力，我的建议是搞一个病例库，让影像科医生看大量的病例及病例介绍。——南京鼓楼医院影像科主任医师 (二)MBD鉴别诊断 参与调研的医生中，99.0%医生认为需鉴别诊断转移性骨肿瘤，85.0%和78.0%医生认