自免疗法迈向双抗/多抗时代

自免疗法迈向双抗/多抗时代 2025-8-1 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 自免市场空间广阔，多靶点干预有望进一步提升疗效01 自免细胞因子双抗临床研究进展自免TCE/MCE临床研究进展0203重点关注公司04 自免市场空间广阔，国内市场空间提升潜力大 ◼自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损伤的一类疾病的总称。 ◼自免市场是仅次于肿瘤的第二大市场：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为1323亿美元，2030年有望提升至1767亿美元，自免领域2022年-2030年复合增长率3.68%。◼中国自免市场空间提升潜力大：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为肿瘤市场规模的64.5%；而2022年国内自免和肿瘤市场分别为29亿美元及347亿美元，自免市场规模仅为肿瘤市场的8%，对标国际市场仍有较大提升空间。 自免领域诞生多款百亿美元单抗药物 ◼随着抗体的发现和蛋白质工程的发展，针对明确的胞外分泌蛋白或膜上受体靶点，生物制剂特别是抗体类药物在研发速度上具备显著优势。1998年，首款TNF-α抑制剂英夫利西单抗上市，自免治疗开启了以大分子生物制剂为主的时代，成熟靶点包括TNF-α、多种白介素细胞因子等。 ◼目前自免领域已产生多款抗体类重磅药物：2024年自免药物销售额Top 10中以单抗药物为主；其中三款百亿美元的重磅药物跻身2024年全球药品销售额TOP 10，包括赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，艾伯维/BI的利生奇珠单抗，以及强生的乌司奴单抗。 自免疾病种类复杂，累及器官和组织多样 ◼自身免疫性疾病的特征是T细胞和B细胞对机体自身成分的异常反应，导致组织破坏和器官功能障碍，根据Song Y等人2024年发表于《SignalTransductTargetTher》的文章，目前为止研究人员已经发现了大约150种自身免疫性疾病。自免疾病可分为系统性自身免疫性疾病（以全身多器官或多组织受累为主要特点，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性血管炎等）和器官特异性自身免疫性疾病（主要影响一个组织或器官，如自身免疫性肝病、I型糖尿病等），患者往往基于受累器官或组织的不适症状分别选择到不同科室就诊。 ◼2023年，Conrad等人在《柳叶刀》发表的一项基于英国人群的队列研究在2000-2019年间纳入约2200万居民，跟踪分析了19种常见自身免疫疾病，结果显示共有978,872例新发病例，该研究期间的总体患病率约10%，并且疾病可发生于0–95岁的任何年龄，63.9%的新患者为女性，年龄与性别标准化发病率均呈上升趋势。此外，流行病学数据显示，自身免疫性疾病还表现出季节性和地区性差异。 自身免疫性疾病的发病机制涉及多重免疫反应 ◼T细胞在进入外周组织发挥免疫功能之前，首先在胸腺中经历正向选择与负向选择，其中胸腺对自身反应性T细胞的负向选择是中枢免疫耐受的主要机制。此外，未成熟的B细胞若通过其IgM识别广泛存在的自身细胞表面抗原则会被清除。但仍有部分自身反应性免疫细胞可能逃避选择性清除而进入外周，当遗传或环境因素导致免疫耐受机制被破坏时，自身反应性免疫细胞参与并放大炎症反应，从而引发自身免疫现象，造成组织损伤。 ◼T细胞和B细胞在自身免疫性疾病的发生和持续中的作用： ✓1）自身反应性T细胞渗入靶组织，CD8+细胞毒性T细胞可直接接触并杀死靶细胞；CD4+ T细胞可释放大量促炎因子或向B细胞提供激活信号，促炎因子会将许多髓系炎症细胞招募到特定组织执行相关的免疫反应。✓2）成熟B细胞可分化成浆细胞，并分泌大量自身抗原靶向抗体，自身抗体可激活补体系统，或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性杀死靶细胞。此外，抗原-抗体复合物的形成对如系统性红斑狼疮等某些自身免疫性疾病至关重要。 自免疗法迈向双抗/多抗时代：多靶点干预有望提升治疗效果 ◼单克隆抗体虽已在癌症、自身免疫和炎症性疾病中处于重要地位，却面临耐药和疗效不足等局限：疾病通常涉及多通路，单一靶点难以充分干预。相比之下，双抗具备三重优势：可将效应细胞精准重定向至病灶；同时阻断两条独立或重叠的致病通路；通过双抗原结合提升特异性和亲和力。◼在肿瘤领域，疾病进展往往涉及多条信号通路，治疗性抗体已由单抗快速走向双特异性抗体（BsAb）。各类自身免疫病同样通过多条效应途径造成组织破坏，而免疫系统的高度复杂性使单一细胞群难以独立完成致病过程，显著增加了治疗难度。◼因此，自身免疫疾病正处于复制肿瘤治疗领域中“单抗→双抗/多抗”路径的早期阶段，双抗在肿瘤中的成功经验正被快速迁移至自身免疫领域——通过一次干预同步锁定多个关键靶点，有望突破单抗疗效瓶颈，为自免疾病提供更全面、持久的解决方案。 围绕已上市单抗靶点，双抗靶点组合丰富——皮科疾病 围绕已上市单抗靶点，双抗靶点组合丰富——呼吸科疾病 围绕已上市单抗靶点，双抗靶点组合丰富——消化道疾病 围绕已上市单抗靶点，双抗靶点组合丰富——风湿免疫科疾病 目录第二部分 自免市场空间广阔，多靶点干预有望进一步提升疗效01 自免细胞因子双抗临床研究进展02 T细胞细胞因子与自身免疫疾病 ◼CD4+ T细胞是免疫系统的关键组成部分，在不同的细胞因子环境中naïveCD4+ T细胞可分化为不同CD4+ T辅助细胞（Th）亚群，主要包括Th1、Th2、Th17、Treg（T调节细胞）和Tfh（滤泡T辅助细胞）等。Th1/Th2/Th17细胞分别执行不同类型的适应性免疫反应，Th1细胞通过激活1型巨噬细胞（M1）诱导1型应答，抵御细菌、病毒和原生动物等细胞内病原体的侵袭，Th2细胞通过激活2型巨噬细胞（M2）以及招募嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞，参与对抗寄生虫感染的2型反应，Th17细胞通过协调中性粒细胞的持续招募以及诱导肠道、肺部和皮肤等屏障组织上皮细胞产生抗菌肽，介导清除细胞外细菌和真菌的3型反应。 ◼每个Th细胞亚群都具有独特细胞因子分泌谱系，参与不同的免疫反应，而这些细胞因子在自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。Th1、Th17、Th22和Th9亚群通常驱动致病性效应反应，而Th2、Treg、调节性T细胞（Tr1）和Th3亚群则介导调节反应。Tfh则在B细胞活化中发挥作用。 白介素通路自免双抗靶点组合梳理 ◼白细胞介素（interleukin，IL）是由淋巴细胞、巨噬细胞等多种细胞的一类细胞因子，在免疫调节和稳态中起着重要作用。根据细胞因子的结构同源性可将白介素分为不同蛋白质家族。目前已有多个靶向白介素通路单抗药物上市，在自身免疫和炎症疾病的治疗中占据重要的地位，如赛诺菲/再生元的IL-4Rα靶向单抗度普利尤单抗（2024年销售额141亿美元），艾伯维/BI的IL-23p19靶向单抗利生奇珠单抗（2024年销售额117亿美元），强生的IL-12p40单抗乌司奴单抗（2024年销售额104亿美元）、诺华的IL-17单抗司库奇尤单抗（2024年销售额61亿美元），诺华的IL-1β抑制剂卡那单抗(2024年销售额15亿美元)等，在这些临床已经验证的靶点中进一步开发双抗是细胞因子双抗靶点组合的重要思路之一。 艾伯维：IL-1β/IL-1α双抗lutikizumab治疗HS已进入III期 ◼IL-1家族包括7种具有激动剂活性的配体IL-1α/β、IL-18、IL-33、IL-36α/β/γ，三种受体拮抗剂IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38以及一种抗炎细胞因子IL-37。 ◼研究表明IL-1α和β在HS病变中升高，艾伯维lutikizumab（ABT-981）可同时结合并抑制IL-1α和IL-1β，lutikizumab单药治疗化脓性汗腺炎（HS）已经进入III期研究阶段；此外，lutikizumab单药治疗UC、AD以及联合利生奇珠单抗治疗CD正在开展II期研究。 ◼2024年1月，艾伯维公布其lutikizumab治疗抗TNF治疗失败的中重度HS成人患者的II期试验数据。该试验纳入153名患者，其中70.6%患者基线时处于病情严重的Hurley 3期阶段（Hurley分期系统根据病损的范围及有无瘢痕、窦道将HS分为3期）。患者被随机分配接受皮下注射lutikizumab（100 mg Q2W、300 mg Q2W或300 mg QW）或安慰剂。结果显示，在第16周达到HS临床应答（HiSCR50）这一主要终点：接受lutikizumab300 mg Q2W或300 mg QW治疗的患者的应答率均高于安慰剂组，分别为59.5%vs 35.0%（名义p=0.027）和48.7%vs 35.0%（名义p=0.197）。 ◼安全性方面，所有剂量的受试者普遍耐受性良好。出现TEAE的受试者比例在lutikizumab治疗组（70.8%）和安慰剂组（75.0%）中基本相似，最常见的不良事件为HS（10.6%）、腹泻（8.8%）、头痛（8.8%）、瘙痒（6.2%）、接触性皮炎（5.3%）、湿疹（5.3%）和鼻咽炎（5.3%）。SAE发生率在lutikizumab治疗组为5.3%，而安慰剂组为2.5%，未出现死亡病例和中性粒细胞减少症事件报告。任何TEAEs、SAEs、感染或严重感染均未出现剂量依赖性趋势。 强生/Numab/Kaken：IL-4Rα/IL-31双抗NM26治疗AD进展至II期临床 ◼IL-4Rα靶向药可同时阻断IL-4与IL-13两条通路，能够显著抑制炎症性Th2细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，在各种炎症及肿瘤疾病治疗中前景广阔。首个被批准用于治疗中度至重度特应性皮炎（AD）的生物制剂IL-4Rα靶向单抗度普利尤单抗2024年销售额已达141亿美元。 ◼瘙痒是AD患者最困扰的症状之一，“瘙痒-抓挠”的恶性循环会加重炎症并显著降低生活质量。AD瘙痒主要由Th2型细胞因子IL-31驱动，该因子直接刺激皮肤神经末梢、巨噬细胞及角质形成细胞。临床研究显示，靶向IL-31Rα的单克隆抗体nemolizumab可显著减轻中重度AD或结节性痒疹患者的瘙痒和炎症。因此，直接抑制IL-31可作为有力补充策略，更快、更彻底地缓解AD患者的瘙痒。 ◼NM26（ND026）是一种靶向IL-4Rα/IL-31的双抗，可同时拮抗AD炎症免疫激活核心的细胞因子通路IL-4和IL-13，以及特应性瘙痒的核心细胞因子通路IL-31。 ◼2024年5月，强生公司宣布已与NumabTherapeutics达成最终协议，将从Numab收购其全资子公司Yellow Jersey Therapeutics，以获得NM26的全球权利（除Kaken保留的亚洲部分地区权利），总交易金额约为12.5亿美元。Numab曾与Kaken Pharmaceutical合作开发该药物；Kaken拥有在包括日本在内的某些亚洲地区的商业权利，Numab则拥有包括欧洲和美国在内的世界其它地区的权利。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 礼来/Zura：IL-17/BAFF双抗tibulizumab治疗SSc和HS进入II期临床 ◼Th17细胞及其细胞因子IL-17参与多种自身免疫病的发病，包括银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎和系统性硬化症（SSc）。BAFF是B细胞驱动的自身免疫病的新靶点，在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、IgA肾病及SSc患者血清中显著升高。BAFF通过激活B细胞并促进Th17细胞扩增影响适应性和先